血清Hcy和CysC水平對(duì)老年缺血性腦卒中患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

于志佳，劉海漩

(北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬護(hù)國(guó)寺中醫(yī)醫(yī)院，1.檢驗(yàn)科；2.針灸科，北京 100035)

缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)是臨床常見的腦血管疾病，也是全球致殘和致死的主要原因之一，隨著社會(huì)人口老齡化的發(fā)展，其發(fā)病率越來越高，給社會(huì)及家庭造成巨大負(fù)擔(dān)[1]。及早評(píng)估IS患者病情和預(yù)后，對(duì)于指導(dǎo)早期干預(yù)和改善患者轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要，故尋找用于IS診斷的血清生物標(biāo)志物有著重要臨床意義。同型半胱氨酸(Hcy)是一種有著多種生物學(xué)功能的含硫氨基酸，其表達(dá)增高與頸動(dòng)脈斑塊形成以及IS的發(fā)生相關(guān)[2-3]。胱抑素C(CysC)是一種對(duì)半胱氨酸蛋白酶有調(diào)節(jié)作用的內(nèi)源性抑制劑，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解具有調(diào)控作用。研究[4-5]顯示，CysC參與了IS患者動(dòng)脈粥樣硬化，與神經(jīng)功能缺損具有相關(guān)性。臨床實(shí)踐中，Hcy、CysC從血常規(guī)中便可獲得，簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)，但它們是否可作為有效生物標(biāo)志物用于IS預(yù)后的評(píng)估，目前相關(guān)報(bào)道相對(duì)較少。為此，本研究旨在探討血清Hcy、CysC對(duì)老年IS預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年12月北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬護(hù)國(guó)寺中醫(yī)院收治的85例老年IS患者。其中男性55例，女性30例；年齡(75.12±7.25)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)年齡≥65歲；(3)初次發(fā)病；(4)均經(jīng)顱腦CT檢查確認(rèn)缺血性病灶；(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦出血患者；(2)既往有腦部手術(shù)史者；(3)嚴(yán)重心肝腎功能不全者；(4)嚴(yán)重感染患者；(5)合并惡性腫瘤者；(6)合并血液系統(tǒng)疾病者。85例IS患者根據(jù)神經(jīng)功能缺損程度分為輕度組(n=28)、中度組(n=32)、重度組(n=25)；根據(jù)顱腦CT評(píng)估的腦梗死面積大小分為小面積梗死(n=26)、中面積梗死(n=35)和大面積梗死(n=24)；根據(jù)90 d預(yù)后將患者分為預(yù)后良好組(n=52)與預(yù)后不良組(n=33)。另選取50名同期健康體檢者作為對(duì)照組，男性31例，女性19例，年齡(74.29±7.17)歲。兩組性別、年齡對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬護(hù)國(guó)寺中醫(yī)院倫理委員會(huì)相關(guān)規(guī)定并通過審批。

1.2 臨床分期標(biāo)準(zhǔn)

神經(jīng)功能缺損采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表[7](NHISS)進(jìn)行評(píng)估，NHISS評(píng)分為<5分、5～20分、>20分分別代表輕度、中度、重度功能損傷。腦梗死面積分級(jí)根據(jù)顱腦CT腦梗死面積進(jìn)行，病灶最大徑<1.5 cm、1.5～5.0 cm、>5.0 cm分別代表小面積、中面積、大面積梗死。預(yù)后分級(jí)根據(jù)90 d改良Rankin量表[8](mRS)評(píng)分來評(píng)估，mRS≤2為預(yù)后良好，>2為預(yù)后不良。

1.3 血清Hcy、CysC的測(cè)定

采集受試者外周靜脈血5 mL，離心(400 rpm，離心半徑13.5 cm)10 min，留取上清液，利用酶循環(huán)法進(jìn)行Hcy的測(cè)定，試劑盒為邁克生物股份有限公司產(chǎn)品；利用膠乳增強(qiáng)免疫透射比濁法進(jìn)行CysC的測(cè)定，試劑盒為北京利德曼生化股份有限公司產(chǎn)品。檢測(cè)操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者血清Hcy、CysC水平變化

相比對(duì)照組，IS組血清Hcy、CysC水平均增高(P<0.05)。見表1。

表1 IS患者與對(duì)照組血清Hcy、CysC水平比較

2.2 不同神經(jīng)功能缺損程度IS患者血清Hcy、CysC水平比較

不同神經(jīng)功能缺損程度組血清Hcy、CysC水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨著神經(jīng)功能缺損程度加重，血清Hcy、CysC水平逐漸增高(P<0.05)。見表2。

表2 不同神經(jīng)功能缺損程度IS患者血清Hcy、CysC水平比較

2.3 不同梗死面積IS患者血清Hcy、CysC水平比較

不同梗死面積組血清Hcy、CysC水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨著梗死面積增大，血清Hcy、CysC水平逐漸增高(P<0.05)。見表3。

表3 不同梗死面積IS患者血清Hcy、CysC水平比較

2.4 不同預(yù)后IS患者血清Hcy、CysC水平比較

相比預(yù)后良好組，預(yù)后不良組血清Hcy、CysC水平增高(P<0.05)。見表4。

表4 不同預(yù)后IS患者血清Hcy、CysC水平比較

2.5 血清Hcy、CysC水平對(duì)老年IS患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能

ROC曲線分析顯示，對(duì)于老年IS患者預(yù)后的預(yù)測(cè)，Hcy的AUC為0.815，CysC的AUC為0.834，二者聯(lián)合的AUC為0.902，相比單一指標(biāo)均提高(Z=2.217、2.160，P=0.027、0.031)。見表5及圖1。

表5 血清Hcy、CysC水平對(duì)老年IS患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能

3 討論

IS有著起病急、致殘率、死亡率高的特點(diǎn)，對(duì)患者生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅，也給家庭及社會(huì)造成巨大壓力。探尋有效、簡(jiǎn)便的分子標(biāo)志物來評(píng)估病情與預(yù)后，對(duì)于臨床防治有著重要指導(dǎo)意義。

Hcy是一種由蛋氨酸代謝過程所產(chǎn)生的含巰基氨基酸，由細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸脫甲基而來。作為一種神經(jīng)毒性代謝物，其有著良好穩(wěn)定性，是理想的生物標(biāo)志物。有研究[9]表明，Hcy可作為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。其可能通過介導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙而發(fā)揮致動(dòng)脈粥樣硬化作用，進(jìn)而誘導(dǎo)IS發(fā)生[10]。研究[11]表明，Hcy是IS的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，IS組血清Hcy水平高于對(duì)照組，提示Hcy可能參與了IS的發(fā)病。IS由動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展而來，而Hcy水平增高能夠促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，使得頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚[12]。

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是反映腎小球?yàn)V過率的敏感指標(biāo)。研究[13]顯示，CysC水平失衡與炎癥疾病、心血管疾病密切相關(guān)。研究[14]發(fā)現(xiàn)，血清Cys-C水平增高與動(dòng)脈粥樣硬化有著緊密聯(lián)系，Cys-C能夠通過炎癥反應(yīng)、血管重構(gòu)等在動(dòng)脈粥樣硬化過程中發(fā)揮作用。另研究[15]表明，Cys-C能夠通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷而參與IS的發(fā)生發(fā)展，并且能夠反映腦卒中病情嚴(yán)重程度和病灶梗死面積。本研究結(jié)果顯示，IS組血清CysC水平高于對(duì)照組，這也提示CysC水平可能與IS的發(fā)病具有一定相關(guān)性。

NHISS評(píng)分是評(píng)估腦卒中后神經(jīng)功能損傷程度重要工具，此外，通過顱腦CT可評(píng)估IS患者梗死面積，病灶梗死面積越大說明患者腦動(dòng)脈供血破壞越大[16]。本研究根據(jù)NHISS評(píng)分、病灶梗死面積對(duì)IS患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，隨著神經(jīng)功能缺損程度加重、病灶梗死面積增大，患者血清Hcy、CysC逐漸增高，提示Hcy、CysC可作為評(píng)估IS患者病情程度的生物標(biāo)志物。病灶梗死面積與神經(jīng)功能損傷程度是IS發(fā)生發(fā)展中并存的兩個(gè)病理生理特征。隨著梗死面積的擴(kuò)大，Hcy、CysC產(chǎn)生增多，能夠推動(dòng)炎癥反應(yīng)。此外，隨著IS病情發(fā)展，腦組織神經(jīng)元損傷，會(huì)促進(jìn)炎癥信號(hào)釋放，使得Hcy、CysC表達(dá)增高。研究[17-18]表明，Hcy、CysC對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件具有預(yù)測(cè)價(jià)值，但關(guān)于其與IS預(yù)后的關(guān)系尚不清楚。mRS評(píng)分是評(píng)估腦卒中殘疾程度的重要工具，評(píng)分越高，說明患者殘疾程度越嚴(yán)重，有著較差預(yù)后。本研究根據(jù)90 d mRS評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后分組，結(jié)果顯示，相比預(yù)后不良組，預(yù)后良好組血清Hcy、CysC水平增高，血清Hcy、CysC預(yù)測(cè)老年IS患者預(yù)后的AUC分別為0.815、0.834，且二者聯(lián)合的AUC為0.902，相比單一指標(biāo)提高，這表明Hcy、CysC可作為老年IS患者預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在標(biāo)志物，且二者聯(lián)合應(yīng)用可提高預(yù)測(cè)效能。

綜上，血清Hcy、CysC表達(dá)上調(diào)與老年IS患者神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后相關(guān)，且二者聯(lián)合可提高對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，有望成為潛在的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，為老年IS的臨床防治提供參考。本研究作為單中心研究，樣本量小且來源單一，未來仍需開展多中心、大樣本量研究來驗(yàn)證Hcy、CysC對(duì)IS的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。