基于超聲特征構建甲狀腺微小乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的預測模型研究

吳曉恬，朱鵬飛，葛舒，姜倩

(南通市腫瘤醫院超聲科，江蘇 南通 226001)

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)約占甲狀腺癌的80%～85%[1]。世界衛生組織[2]在2017年將結節直徑≤1 cm的PTC定義為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)。2018年世界癌癥報告[3]指出，PTMC占PT新發病例的50%以上，且呈逐年上升的趨勢。PTMC惡性程度較低，經規范治療后一般預后良好，但PTMC頸部中央區淋巴結轉移(central lymph node metastasis，CLNM)率較高。研究[4-5]表明，PTMC伴有CLNM與患者局部復發和遠處轉移有關。目前，超聲檢查是甲狀腺疾病最常用手段，超聲圖像特征是篩查TC頸部淋巴結轉移的重要依據。但中央淋巴結區域位置較深，周圍解剖結構復雜，使得部分PTMC患者CLNM特征難以被發生，給患者預后帶來隱患。有指南[6]指出，cN0的T1期PTC(包含PTMC)不建議行預防性中央區淋巴結清掃(central compartment lymph nodedissection，CLND)，以避免對喉返神經和甲狀旁腺的損傷。我國PTMC診斷及治療專家共識則建議在熟練掌握喉返神經和甲狀旁腺顯露及保留技巧的前提下對cN0的T1期PTMC行完成CLND[7]。因此，術前準確判斷是否伴有CLNM對PTMC手術方案的制定和術中淋巴結清掃具有重要意義。近年來，根據PTMC臨床資料和超聲特征預測患者CLNM風險的報道[8-9]較多，但在研究風險因素時較少構建列線圖模型。基于此，本研究探討術前診斷為PTMC患者的超聲表現與CLNM的關系，并構建基于超聲特征的PTMC患者發生CLNM的列線圖預測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至2022年1月于南通市腫瘤醫院收治的120例PTMC患者的臨床資料。依據術后病理結果是否發生CLNM分為轉移組(n=32)和非轉移組(n=88)。納入標準：(1)患者年齡≥18歲；(2)符合PTMC診斷標準[10]；(3)術前行甲狀腺及頸部淋巴結高頻超聲檢查，且有清晰的影像學資料；(4)首次接受甲狀腺手術，且術后病理組織學檢查確診為PTMC；(5)手術方式為甲狀腺腺葉切除/全切+CLND。排除標準：(1)二次手術者；(2)其他系統轉移的PTMC；(3)術前超聲或CT提示有頸側區淋巴結轉移；(4)腫瘤直徑>10 mm；(5)術前行放化療治療者；(6)合并甲狀腺其他疾病者。轉移組中，男性9例，女性23例；年齡(49.12±10.24)歲。非轉移組中，男性21例，女性67例；年齡(50.03±10.31)歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

使用 Philips EPIQ5超聲診斷儀，探頭頻率5～12 Hz。患者充分暴露頸部檢查區，超聲行甲狀腺及頸部區域常規檢查，對探查到的結節進行重點檢查，多病灶選取最主要病灶特征，記錄結節直徑(多癌病灶選取最大直徑，不規則結節選取最長徑，結節數目≥2為多癌病灶)、位置、內部回聲等超聲特征。中央區淋巴結清掃范圍參照2015年美國甲狀腺協會(ATA)甲狀腺疾病診治指南中關于頸部淋巴結分區的方法。所有患者均接受結節所在側甲狀腺腺葉切除及同側CLND清掃術，若兩側均有病灶，則行甲狀腺全切術+CLND清掃術。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組超聲特征比較

兩組結節直徑、病灶數目、邊緣、內部回聲、微鈣化、縱橫比、血流信號、腫瘤與被膜接觸對比，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1及表1。

表1 兩組超聲特征比較[n(%)]

2.2 影響PTMC患者發生CLNM的多因素Logistic回歸分析

以PTMC是否發生CLNM為因變量，以結節直徑，病灶數目、邊緣，內部回聲、微鈣化，縱橫比，血流信號、腫瘤與被膜接觸為自變量，進行Logistic多因素分析。結果表明：結節直徑5～10 mm(OR=3.714)、有微鈣化(OR=5.414)、縱橫比≥1(OR=5.966)、血流信號豐富(OR=5.392)、腫瘤與被膜接觸(OR=3.885)是PTMC發生CLNM的獨立風險因素(P<0.05)。見表2及表3。

表2 變量賦值

表3 影響PTMC患者發生CLNM的多因素Logistic回歸分析

2.3 基于超聲特征PTMC發生CLNM列線圖的構建與驗證

2.3.1 基于超聲特征PTMC CLNM列線圖的構建 根據多因素分析結果，利用R軟件，采用結節直徑5～10 mm、有微鈣化、縱橫比≥1、血流信號豐富及腫瘤與被膜接觸這5項獨立風險因素繪制列線圖預測模型。見圖2。

2.3.2 基于超聲特征PTMC發生CLNM列線圖預測的ROC曲線 曲線下面積(AUC)為0.850(95%CI為0.774～0.909)，敏感度為75.00%，特異度為85.23%，具有較好的預測價值。見圖3。

3 討論

近年來，隨著醫療技術的進步，PTMC的檢出率逐年上升。絕大多數PTMC患者經規范化治療后預后較好，但仍有部分患者發生CLNM轉移，給患者術后局部復發和遠處轉移帶來隱患。有數據顯示[11]，PTMC患者CLNM的發生率為24.1%～64.1%。本研究中，PTMC患者CLNM發生率為26.67%，與文獻報道一致。基于目前臨床上對PTMC患者是否常規進行預防性頸部CLNM清掃存在爭議[6-7]，本研究目的是通過構建預測CLNM的列線圖有效模型，提高臨床CLNM判斷準確率。

本研究顯示，結節直徑5～10 mm、有微鈣化、縱橫比≥1、血流信號豐富及腫瘤與被膜接觸是PTMC患者發生CLNM的獨立風險因素。PTMC患者結節直徑越大，越易發生CLNM。這是因為，腫瘤結節生長的本質是腫瘤細胞生長、繁殖并向周圍組織浸潤的結果，其腫瘤直徑越大，表明其向周圍血管及淋巴結浸潤的可能性越大，越易發生轉移。郭媛潔等[12]研究報道，癌結節大小是CLNM的獨立風險因素，并將癌結節直徑7.0 mm作為診斷的Cut-off。此與本研究結果類似，并通過分析ROC曲線得知，結節直徑為6 mm時CLNM的風險增加。

國內外學者[13-14]一致認為，微鈣化是超聲診斷TC較為特征性的特征，且其對乳頭狀癌的特異性較高。也有研究[15]指出，微鈣化可作為PTC患者CLNM的獨立風險因素(OR=1.562，95%CI為1.306～1.868)。超聲下微鈣化的出現與砂粒體形成有關。砂粒體的病理基礎是腫瘤結節液化壞死后形成的鈣鹽沉積或是腫瘤結節自身分泌糖蛋白、黏多糖等引起鈣化。研究[16]表明，微鈣化在其他惡性腫瘤中較少見，其是TC頸部淋巴結轉移的特征征象，可預測TC患者發生頸部淋巴結轉移。

有研究[17]指出，縱橫比≥1是PTC患者發生頸部淋巴結轉移的超聲征象。縱橫比是甲狀腺橫切面上前后徑與橫徑的比值。正常甲狀腺按照人體上下徑方向生長，橫徑大于縱徑。縱橫比≥1，表明結節呈現直立生長，使縱徑更大，病灶具有侵襲性。與王曉慶等[18]研究結果一致。但也有研究[19]顯示，縱橫比與甲狀腺乳頭狀癌發生CLNM不存在相關性。爭議出現的原因可能與不同研究所納入的樣本量、結節納入標準、超聲特征判讀結果及機器型號等有關。因此，PTMC發生CLNM與縱橫比的關系需進一步進行研究。

相關研究[20]表明，內部血流信號豐富與甲狀腺癌頸部淋巴結轉移相關。本研究中，腫瘤內部血供豐富是PTMC發生CLNM的獨立風險因素。分析其原因可能是腫瘤細胞釋放神經因子，促進新生血管生成，新生血管豐富，則腫瘤血供豐富，腫瘤生長快，腫瘤惡性幾率大，轉移風險高。有研究[1]表明，腫瘤內部血供豐富，僅能說明PTC內血供情況，與是否發生淋巴結轉移無關。

本研究發現，腫瘤與甲狀腺被膜接觸是預測CLNM的另一個重要因素，發現腫瘤與被膜接觸的患者更易出現CLNM。此與薛坤等[21]的研究結果一致。分析原因可能是，腫瘤侵犯、突破甲狀腺被膜，表明腫瘤的侵襲力較強，易侵犯周圍組織，引起血性或淋巴轉移。胡磊等[22]研究表明，PTMC是一種親淋巴性腫瘤，且甲狀腺本身含有豐富的淋巴管網，一旦腫瘤突破被膜，則極易發生CLNM。列線圖也被稱為諾謨圖，其本質是將多因素Logistic回歸模型以可視化圖表的形式呈現。其對Logistic回歸模型每個風險因素賦以1個具體分值，將每個風險因素所得分數相加得總分，從而預測機體發生結局事件的概率。本研究確立了5個PTMC發生CLNM的獨立風險因素，并構建了一個PTMC患者是否發生CLNM的列線圖預測模型。使用ROC曲線得知，列線圖的AUC為0.850，敏感度為75.00%，特異度為85.23%，預測價值較高。

綜上，基于結節直徑5～10 mm、有微鈣化、縱橫比≥1、血流信號豐富及腫瘤與被膜接觸構建PTMC患者發生CLNM的預測模型具有較好的診斷效能，其可在術前較準確預測CLNM。