白質消融性白質腦病同卵雙胎2例及文獻復習

蘇惠紅，林彩梅，鄭小蘭，吳玲玲

白質消融性白質腦病(leukoencephalopathy with vanishing white matter，VWM)是一種常染色體隱性遺傳性白質腦病，1993年被首次報道，又稱兒童共濟失調伴中樞神經系統髓鞘化不良，是具有臨床異質性的常染色體隱性遺傳性腦白質病[1]，起病年齡可從胎兒期至老年期，大多數于兒童期起病。VWM是第一個被確定的因mRNA翻譯啟動異常所導致的人類遺傳疾病，是由EIF2B的5個亞單位(eIF2B α、β、γ、δ、ε)的相應編碼基因EIF2B1-5的任一基因突變引起。典型的臨床表現為進行性運動倒退，部分患兒遇到應激(如發熱或頭部外傷后)會出現發作性加重的現象，顱影像學特征為大腦白質進行性液化。根據起病年齡及病程特點可分為：先天型(亦稱胎兒型)、嬰兒型、早期兒童型(1～4歲)、青少年型(>4～18歲)及成年型(>18歲)。本研究回顧分析2例同卵雙胎早期兒童型VWM患兒的臨床資料及相關基因測序結果，為進一步了解VWM的發病機制及遺傳咨詢打下基礎。

1 臨床資料

2021年7月筆者所在醫院神經內科收治2例VWM患兒，為同卵雙胎，女，4歲10個月。例1(雙胎之大)因“發現步態異常2個月”入院，2個月前發現行走時步態異常，步態蹣跚、行走不穩，行走易摔倒，逐漸加重，無其他伴隨癥狀，入院查體：神清，精神反應可，無特殊面容，無色素沉著及脫失斑；呼吸平穩，心肺腹部查體無異常。雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中；共濟失調步態，四肢肌力V級，四肢肌張力正常，指鼻試驗陽性，跟膝腱試驗陽性，閉目難立征陽性，雙側腱反射亢進，雙側巴氏征陰性，雙側踝陣攣陽性。例2(雙胎之小)因“發現步態異常1個月”入院，1個月前發現行走時步態異常，兩腿分開，走數步后會摔倒，逐漸加重，無其他伴隨癥狀，入院查體：神清，精神反應可，無特殊面容，無色素沉著及脫失斑；呼吸平穩，心肺腹部查體無異常。雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中；共濟失調步態，四肢肌力V級，四肢肌張力正常，指鼻試驗陽性，跟膝腱試驗不合作，閉目難立征陽性，雙側腱反射亢進，雙側巴氏征陰性，雙側踝陣攣陽性。2例均否認有毒物接觸史；系G3，孕37+4周因“雙胎”剖宮產娩出，出生體質量分別為3 350 g及3 250 g，出生時無窒息搶救史。母親否認智力異常，否認孕期異常。父母非近親結婚，否認家族遺傳病史。G1，9歲，女，體健；G2自然流產，原因不詳。

輔助檢查：血常規、肝腎功能、心肌酶、血漿氨、血尿串聯質譜：均未見明顯異常；血乳酸：2.0 mmol/L↑；視覺誘發電位未見異常；肌電圖未見肌源性及神經源性損害；骨盆平片未見明顯異常；雙側髖關節B超未見明顯異常；腦電圖：正常(背景8.5～9.5 Hz，未見異常放電)。頭顱平掃+增強+波譜分析+腦擴散張量成像：雙側大腦半球、小腦及胼胝體廣泛腦白質異常(雙側大腦半球皮質下白質區、雙側腦室周圍標志區、小腦白質可見彌漫性雙側對稱性大片狀T1W1低、T2W2高信號，T2 flair及DWI呈中心片狀低信號，周圍呈環狀高信號；雙側半卵圓區中心可見“虎紋”征；胼胝體壓部可見片狀長T1WI低、T2WI高信號)，未見明顯強化；波譜分析顯示白質異常信號區NAA峰稍下降，Cho峰稍增高；腦擴散張量成像顯示雙側大、小腦半球白質去FA值減低，分別見圖1、圖2。

圖1 雙胎之大患兒腦擴散張量成像

圖2 雙胎之小患兒腦擴散張量成像

為進一步明確診斷，取得患兒家長知情同意后，對患兒及其父母進行全外顯子組測序及Sanger驗證，發現患兒為復合雜合突變：EIF2B4 c.1544T>A(p.leu515gln)、c.1445G>T(p.arg482leu)。原始數據經全外顯子組測序，基于高通量測序平臺，采用IDT xGen Exome Research Panel進行捕獲建庫，雙末端(paired-end)測序策略。并采用Sanger測序法對候選變異進行驗證。基因檢測結果示患兒EIF285基因存在以下突變：EIF2B4 c.1544T>A(p.leu515gln)、c.1445G>T(p.arg482leu)。c.1544T>A變異符合“臨床意義未明變異”：PM2_Supporting+PP3；c.1445G>T變異符合“臨床意義未明變異”：PM2_Supporting+PP3；PM2_Supporting：該變異在ExAC、gnomAD、千人基因組亞洲人群數據庫中的發生頻率極低或沒有收錄；PP3：多款變異預測軟件提示該變異可能有害。結論：最終定義EIF2B4基因兩處變異為可以解釋患者表型的臨床意義未明變異。其母在EIF2B4 c.1544T>A(p.leu515gln)發生雜合變異，其父在c.1445G>T(p.arg482leu)發生雜合變異。結合2個患兒發病年齡及臨床表現，確診為早期兒童型VWM，見圖3。

圖3 Sanger驗證結果

2 討論

VWM確切發病率尚未確定，臨床異質性較大，起病年齡可早至胎兒期或晚至成年期，以1～5歲發病最為多見[2]。胎兒期/嬰兒期起病臨床特征：羊水過少、宮內生長遲緩、小頭畸形、嚴重的腦病、肌張力增高、白內障、胰腺炎、肝脾腫大、腎臟發育不全。兒童期起病臨床特征：運動倒退為主要表現，小腦共濟失調、輕微肌張力增高，認知功能大多數正常，可能出現癲癇和視神經萎縮，周圍神經不受累。本文2例為兒童期起病，以共濟失調為臨床特征，符合該病臨床特征。成人型的臨床特征：認知下降和性格改變為主要表現。壓力過大、感染性發熱、急性恐懼和輕微頭部創傷是誘發發病或快速惡化的因素[3-4]。

神經病理學表現是：空化白質營養不良，白質的空泡化和空化是彌漫性的，呈海綿狀的外觀[5-6]。大腦和小腦髓磷脂明顯減少。少突膠質細胞數量增加，其特征是少突膠質細胞質和明顯異常的星形膠質細胞發育不良；星形膠質細胞和少突膠質細胞是不成熟的，實際上是星形膠質細胞和少突膠質細胞的前體細胞，這解釋了髓鞘產生的缺乏和膠質細胞增生的稀缺。髓鞘破裂和軸突相對保留。脊髓也可受到影響。

MRI顯示，雙側彌漫性對稱的腦白質受累，T1信號低，T2信號高，造影后無增強[7]。白質區域矢狀面和冠狀面圖像上呈典型的放射狀，橫向圖像上呈點狀。白質異常在T1、T2及FLAIR像上逐漸演變為與腦脊液相同的信號，這是臨床診斷VWM最具特征性的依據。小腦白質也可出現異常信號，但通常不發生液化；小腦萎縮從輕度到嚴重不等，主要累及蚓部[8]。本文2例雙胎患兒其頭顱MRI均符合特征性表現。

自2001～2002年VWM的5個致病基因被確定以來，國際已報道260余例基因陽性患兒的150多種突變[9]，2019年我國對54例臨床確診為VWM患兒進行遺傳學分析，均為復合雜合或純合變異，共發現EIF2B1-5基因的52種變異，包括錯義變異46種，無義變異2種，缺失變異4種(其中移碼變異2種)[10]；本文2例患兒均為錯義突變，符合錯義突變為發病率最高。本病是目前所確定的由于翻譯啟動異常所導致發病的惟一的人類遺傳性疾病。在真核細胞蛋白翻譯啟動時，eIF2-GTP負責將Met·tRNA結合至40S核糖體亞單位上，識別并結合mRNA上相應的起始密碼AUG，從而啟動翻譯過程，隨即elF2·GTP脫磷酸為eIF2-GDP而失去活性。eIF2B具有GEF活性，負責eIF2的GDP/GTP轉化，使eIF2-GDP再次轉化為具有活性的elF2·GTP，投入下一輪蛋白質翻譯啟動過程。elF2B通過elF2對細胞內蛋白翻譯水平起重要調控作用，目前確切的發病機制遠未闡明[11-12]，且eIF2B廣泛表達，為何以大腦白質受累為主也不十分清楚。見圖4。

圖4 eIF2B在翻譯啟動中的作用

VWM臨床嚴重程度、進展速度與起病年齡呈負相關[13]。先天型和嬰兒型常在2歲前死亡[6]；早期兒童型，可于發病后5～10內年死亡；文獻報道嬰兒型和早期兒童型患兒的1年存活率分別為62.9%和94%，5年存活率分別為21.6%和91.3%[14]。而成年人表現較輕且無特異性[15]。

到目前為止，該病尚無有效的治療方法[16]。主要是支持治療并預防該病的一些誘發因素，比如盡可能地避免外傷和感染。對已知突變的可以進行產前診斷。

VWM是兒科中常見白質腦病之一，臨床工作中，需要與球形細胞腦白質營養不良、X連鎖腎上腺腦白質營養不良、線粒體腦肌病等疾病鑒別。本研究通過對2例同卵雙胎VWM患兒的臨床資料和其家系EIF2B4基因分析，明確了診斷，為該家庭進行準確遺傳咨詢提供了可能；發現一個2個錯義突變位點EIF2B4 c.1544T>A(p.leu515gln)、c.1445G>T(p.arg482leu)，豐富了EIF2B4基因突變譜。

本病例報道中描述的特征與先前報道的病例相似，但臨床表現缺乏特征性，建議進行更多類似的實驗研究，以證明EIF2B中突變的致病性，并更好地了解完整的基因型與表型的相關性。