雙胎妊娠新生兒呼吸窘迫綜合征的高危因素

尹雪，易海英，甘斌，楊樹杰，尹娜娜，姚化軍，張海娥

近年來，隨著生育政策開放及輔助生殖技術的迅速發展，全球多個國家的雙胞胎發生率出現明顯增加。我國的雙胎出生率也逐年上升，1989年為0.78%左右，2007～2014年上升至1.88%[1]。雙胎妊娠屬于高危妊娠，主要的并發癥之一是新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)，又稱新生兒肺透明膜病，多發生于早產兒，其潛在發病機制是由于肺表面活性物質缺乏而導致的肺發育不成熟，病理以肺泡壁上附有嗜伊紅透明膜和肺不張為特征，臨床表現為患兒出生后不久即出現進行性呼吸困難和呼吸衰竭。目前，新生兒呼吸困難和導致其死亡的常見原因之一仍然是NRDS，NRDS也是新生兒氣胸、肺出血和新生兒持續性肺動脈高壓等的常見原因[2]。NRDS發病率高、病情進展快，病死率高，可以對早產兒和足月兒的健康造成嚴重危害。NRDS發病的原因除早產外，還包括多胎妊娠、胎齡、感染、剖宮產、圍生期窒息、糖尿病母親嬰兒等[3]。雙胎新生兒時有發生NRDS，其影響因素既往報道不多，本文旨在了解雙胎新生兒NRDS發生情況及其危險因素，為雙胎妊娠和圍生期監護和干預提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017年1月至2021年12月在武漢科技大學附屬孝感醫院新生兒科住院的雙胎新生兒共227對(454例)。

1.2 納入標準 (1)雙胎新生兒；(2)出生24 h內收入新生兒病房；(3)本研究經本院醫學倫理委員會批準，患兒家屬知情同意。

1.3 排除標準 (1)資料不全；(2)雙胎或雙胎之一合并遺傳代謝性疾病或嚴重先天性畸形疾病者。

1.4 研究方法 通過查閱產科及新生兒科病例，收集以下信息。(1)新生兒的臨床資料(胎齡、出生順序、年齡、性別、體質量、羊水情況、臍帶情況、胎盤情況、Apgar評分)；(2)母親孕期情況(產前糖皮質激素的使用、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病)；(3)分娩情況(分娩方式、宮內窘迫、胎膜早破、胎盤早剝)等臨床資料。

1.5 NRDS診斷標準 參考第5版《實用新生兒學》中NRDS的診斷標準[4]。

2 結果

2.1 一般情況 研究期間共收治雙胎新生兒227對(454例)，根據本研究的納入標準和排除標準，最終納入222對(444例)，其中男225例，女219例；胎齡26+4～39周，平均(35.19±1.74)周；體質量900～3 690 g，平均(2 268.94±389.99)g；雙胎兒均發生NRDS 102例(23.0%)，雙胎中有且只有1例發生NRDS 78例(17.6%)，雙胎兒均未發生NRDS 264例(59.5%)。

2.2 三組間胎齡、體質量的比較 見表1。雙胎兒均患NRDS組、雙胎之一患NRDS組以及雙胎兒均非NRDS組患兒胎齡、體質量比較差異有統計學意義(P<0.01)。三組間胎齡、體質量兩兩比較，雙胎兒均患NRDS組胎齡、體質量較雙胎之一患NRDS組及雙胎均非NRDS組低，差異有統計學意義(P<0.01)。

表1 三組間胎齡、體質量比較

2.3 三組臨床特征單因素分析 雙胎兒均患NRDS組、雙胎之一患NRDS組以及雙胎兒均非NRDS組患兒性別、受孕方式、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、分娩方式、臍帶異常、羊水異常、胎盤異常比較差異無統計學意義(P>0.05)。在產前糖皮質激素的應用、1 min Apgar評分≤7分比較差異有統計學意義(P<0.001)，見表2。

表2 三組臨床特征單因素分析[n(%)]

2.4 雙胎兒NRDS危險因素的Logistic回歸分析 以雙胎均未發生NRDS作為參照組，將三組間差異有統計學意義的因素胎齡、出生體質量、產前皮質激素、1 min Apgar評分≤7分等構建多因素Logistic回歸方程。結果發現以雙胎均非NRDS組為參照：胎齡與雙胎兒均發生NRDS呈負相關(OR=0.295，95%CI 0.216～0.403，P<0.001)、1 min Apgar評分≤7分(OR=2.551，95%CI 1.337～4.878，P=0.005)、產前未使用糖皮質激素(OR=4.335，95%CI 2.324～8.087，P<0.001)為雙胎兒均發生NRDS的危險因素。雙胎之一發生NRDS組以雙胎均未發生NRDS作為參照組，胎齡與雙胎之一發生NRDS呈負相關(OR=0.444，95%CI 0.333～0.592，P<0.001)、1 min Apgar評分≤7分(OR=2.137，95%CI 1.168～3.906，P=0.014)為雙胎之一患NRDS的危險因素。見表3。

表3 三組Logistic回歸分析

3 討論

近年來，隨著輔助生殖等技術開展增多，雙胎妊娠逐年增加，其早產比例亦明顯增加。本資料顯示雙胎早產兒的胎齡主要集中在32～37周，與Ballabh等[5]的研究基本相符。早產兒容易發生NRDS、呼吸暫停、肺出血、支氣管肺發育不良等呼吸系統疾病[6]。其中NRDS是新生兒嚴重呼吸系統疾病之一，也是新生兒死亡的主要原因之一。因此探討雙胎新生兒NRDS的高危因素，降低雙胎新生兒NRDS發生率，有助于改善雙胎兒的健康狀況及預后。

胎齡和體質量是影響NRDS患病的主要因素。單因素分析示雙胎兒均患NRDS組胎齡及出生體質量小于雙胎之一患NRDS組及雙胎兒均未患NRDS組[7-8]，Logistic回歸分析示胎齡與雙胎兒NRDS的發生呈負相關(P<0.001)，即胎齡越小，NRDS發生率越高，基于NRDS的發病機制，胎齡仍然是影響雙胎兒NRDS發生的重要因素。較多文獻示低體重兒往往因為肺發育不成熟容易發生NRDS，本研究Logistic回歸分析示體質量與雙胎兒NRDS的發生差異無統計學意義，與國內的雙胎配對研究NRDS研究結果相同[9]，體質量不是造成雙胎兒NRDS發生原因。雙胎兒出生時胎齡基于臨床上根據孕周、絨毛膜情況、母體的合并癥等綜合因素考量決定分娩時機。對于雙胎妊娠應當產前做好充分針對NRDS的防控措施及救治措施。

本研究顯示雙胎兒均患NRDS組有59.8%患者因母親合并癥或其他圍生期原因未能使用糖皮質激素，Logistic回歸分析示產前未使用糖皮質激素是雙胎兒均發生NRDS的危險因素，糖皮質激素可增加肺泡表面活性物質的合成，促進肺實質結構發育成熟，降低肺血管的滲透性，減少蛋白質漏入肺泡，同時糖皮質激素可加快肺內液體的清除，避免肺水腫，最終降低NRDS發生率[10]。2014年美國婦產科醫師學會指南指出，1周內早產風險高的雙胎妊娠可按照單胎妊娠方式進行促胎肺成熟處理[11]。

1 min Apgar評分≤7分為NRDS的危險因素，本研究顯示，1 min Apgar評分≤7分是雙胎均患NRDS和雙胎之一患NRDS的危險因素，與文獻報道一致。研究發現1 min Apgar評分低的患者，在產程中發生窒息風險或窒息程度要高一些，窒息缺氧時次黃嘌呤大量產生，氧自由基積聚，導致細胞膜受損，肺組織發生充血、出血、水腫和滲出等病理改變，使肺表面活性物質合成和分泌受影響。窒息引起羊水或胎糞吸入，可引起呼吸道阻塞和炎性反應，滲出的大分子蛋白質可嚴重抑制肺表面活性物質活性；胎糞污染羊水中含有膽鹽，可直接損傷Ⅱ型肺泡上皮細胞導致繼發肺表面活性物質缺乏[12]。既往資料顯示窒息使NRDS的患病風險高，尤其對于胎齡34周及以下的早產兒[13]。雙胎兒的低Apgar評分需要引起足夠重視，臨床上對于雙胎兒分娩要對復蘇團隊做好準備，對復蘇環境及復蘇用品做好準備，減少低Apgar評分，減少窒息，以減少NRDS的發生。

有研究報道，出生順序(雙胎之小)是NRDS患病的高危因素[9]。無論是自然分娩或剖宮產娩出，雙胎之小NRDS患病率均高于雙胎之大[14]。世界衛生組織觀察到，雙胎之小發生NRDS風險顯著增加，主要與胎齡有關，與生育不當、出生窒息、出生體質量和分娩方式無關[15]，本研究發現，以雙胎均未發生NRDS作為參照，1 min Apgar評分≤7分是雙胎之一患NRDS的危險因素，與Rissanen等[16]結果相似，雙胞胎第二胎患NRDS風險高可能與其更易發生窒息有關。但是本研究中，雙胎之大發生NRDS與雙胎之小發生NRDS分別為20例和19例，發生率差別不大，可能與本研究為單中心的回顧性研究，且樣本量有限，存在一定的局限性。

本研究中雙胎兒NRDS選取對象為雙胎兒中均發生NRDS和至少有1例發生NRDS，其目的在于尋找雙胎兒NRDS發生的共同危險因素及作為個體的危險因素。雙胎兒NRDS發病的外在危險因素如母親合并癥、羊水、臍帶、胎盤與雙胎兒NRDS的發生無相關性，胎齡與糖皮質激素的應用與雙胎兒NRDS的發生有相關性，另外由于雙胎人群所處產前因素相似，其個體因素包括性別、出生體質量、分娩順序等與NRDS的發生無相關性，但出生時Apgar評分與NRDS發生有相關性。

綜上所述，臨床上要做好圍生期監測，個性化延長孕周，產前規范使用皮質激素，分娩時組織好復蘇團隊，準備好復蘇用品及復蘇環境，減少窒息的發生，減少雙胎兒NRDS發生，以提高雙胎兒的生存質量。