足月窒息新生兒血清鳶尾素和ADAMTS-13水平變化及其對神經(jīng)功能預(yù)后的影響

周鴻

新生兒窒息是由孕母、分娩及胎兒等多種因素綜合引起的胎兒出生后無法建立正常呼吸或出現(xiàn)呼吸抑制，常伴發(fā)低氧血癥、酸中毒等并發(fā)癥，導(dǎo)致全身多器官損傷，具有高致殘率和高致死率特征，嚴(yán)重影響患兒生命健康[1-3]。研究表明，新生兒窒息導(dǎo)致患兒未發(fā)育完善的腦部缺血缺氧嚴(yán)重，引起炎性因子損傷，對神經(jīng)功能發(fā)育造成一定損傷[4]。血清鳶尾素是在2012年發(fā)現(xiàn)的由112個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，可以促進(jìn)能量釋放，并在神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育、增殖及分化等方面發(fā)揮重要作用[5]。血清血管性血友病因子裂解酶(von will brand factor-cleaving protease，vWF-cp，又名ADAMTS-13)可水解血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)，與血管性血友病因子A2(Von Willebrand factor A2，vWF-A2)相互作用，減少因缺血缺氧損傷導(dǎo)致的血腦屏障破壞及抑制內(nèi)皮細(xì)胞激活，可有效降低神經(jīng)細(xì)胞損傷[6]。目前，血清鳶尾素、ADAMTS-13研究主要集中在動(dòng)物研究和心血管疾病研究中，對新生兒疾病研究報(bào)道罕見。本研究以87例足月窒息新生兒作為研究對象，探討血清鳶尾素、ADAMTS-13在此類患兒近期神經(jīng)功能發(fā)育的預(yù)測效能，為臨床早期干預(yù)提供方向。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取東莞市兒童醫(yī)院在2019年8月至2021年2月收治的單胎、足月窒息新生兒87例作為窒息組，同期納入87例健康新生兒作為對照組。兩組一般基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組研究對象一般基線資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《實(shí)用新生兒學(xué)》[7]、《新生兒窒息診斷的專家共識》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合窒息的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)足月新生兒；(3)本研究經(jīng)東莞市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(DCH2019LS0718)，所有患兒家屬均知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)早產(chǎn)兒、過期產(chǎn)兒；(2)多胎、伴有先天性疾病；(3)合并感染、吸入性肺炎；(4)轉(zhuǎn)院、失訪等。

1.5 方法

1.5.1 指標(biāo)測定方法 所有研究對象均在入院24 h內(nèi)空腹采血5 mL，離心機(jī)以3 000 r/min離心10 min(離心半徑12.5 cm)，得血清后保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清鳶尾素及ADAMTS-13水平。所有操作均由東莞市兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科嚴(yán)格按說明書要求進(jìn)行操作。

1.5.2 隨訪方法 窒息組經(jīng)治療后通過電話、家訪、門診隨診等方式隨訪至3月齡，隨訪頻次為每月2次，隨訪期間共失訪6例，隨訪成功率達(dá)93.10%(81/87)。根據(jù)新生兒神經(jīng)行為評分(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)[9]對患兒神經(jīng)功能進(jìn)行評價(jià)，對于NBNA評分≤37分的患兒作為神經(jīng)發(fā)育落后組(n=33)，對于NBNA評分38～40分患兒作為神經(jīng)發(fā)育良好組(n=48)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清鳶尾素、ADAMTS-13水平比較 窒息組血清鳶尾素、ADAMTS-13水平均低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清鳶尾素、ADAMTS-13水平變化

2.2 不同預(yù)后血清鳶尾素、ADAMTS-13水平變化 神經(jīng)發(fā)育落后組血清鳶尾素、ADAMTS-13水平均低于神經(jīng)發(fā)育良好組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 不同預(yù)后血清鳶尾素、ADAMTS-13水平變化

2.3 血清鳶尾素、ADAMTS-13與NBNA的關(guān)系 經(jīng)Spearman分析發(fā)現(xiàn)，血清鳶尾素與ADAMTS-13呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.447、P=0.000)；血清鳶尾素、ADAMTS-13與NBNA均呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.557、0.513，P<0.05)。

2.4 血清鳶尾素、ADAMTS-13對神經(jīng)功能預(yù)后的預(yù)測效能 二者聯(lián)合的準(zhǔn)確度為87.65%、靈敏度為84.85%、特異度為89.58%、曲線下面積為0.910(0.844～0.978)，見表4、圖1。

表4 血清鳶尾素、ADAMTS-13對神經(jīng)功能預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

圖1 血清鳶尾素、ADAMTS-13對神經(jīng)功能預(yù)后的ROC曲線圖

3 討論

新生兒窒息是指新生兒產(chǎn)后因各種因素出現(xiàn)的呼吸抑制或無法自主呼吸，常伴有酸中毒、低氧血癥[10]。大腦對周圍環(huán)境變化處于較為敏感狀態(tài)，新生兒腦部發(fā)育尚不完善，缺氧條件下更易導(dǎo)致不可逆性神經(jīng)功能損傷，使新生兒窒息出現(xiàn)致殘、致死的風(fēng)險(xiǎn)增高[11-12]。血清鳶尾素、ADAMTS-13在臨床上多用于心血管疾病、血栓等疾病的評估中，但對于新生兒的應(yīng)用范圍較少，對于新生兒神經(jīng)功能預(yù)后評估報(bào)道罕見。本研究以87例足月窒息新生兒作為研究對象，探討血清鳶尾素、ADAMTS-13對該疾病患兒近期神經(jīng)功能預(yù)后的影響。

研究表明，血清鳶尾素是骨骼肌Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5基因表達(dá)后經(jīng)相關(guān)酶組剪切修飾后的新激素，可促進(jìn)機(jī)體能量釋放，減少肥胖及代謝性疾病的發(fā)生，同時(shí)其可通過旁分泌、內(nèi)分泌等途徑，發(fā)揮調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞增殖、分化，并有神經(jīng)營養(yǎng)作用[13-14]。血清ADAMTS-13可裂解vWF，能夠抑制缺氧期間腦組織炎性細(xì)胞釋放，減少炎性損害，對神經(jīng)功能起到保護(hù)作用[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，足月窒息新生兒入院24 h內(nèi)的血清鳶尾素、ADAMTS-13均低于健康新生兒，提示新生兒窒息可能導(dǎo)致血清鳶尾素、ADAMTS-13水平降低，可能是新生兒窒息期間機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)動(dòng)血清鳶尾素、ADAMTS-13到腦部對缺氧腦組織進(jìn)行修復(fù)，同時(shí)降低白介素、腫瘤壞死因子α等炎性因子對腦組織浸潤，并激活A(yù)kt、Erk1/2信號[16]通路，保護(hù)血腦屏障完整性，進(jìn)而保護(hù)受損腦組織。

本研究通過每月電話、家訪、門診隨診等方式對87例足月窒息新生兒進(jìn)行隨訪至3月齡，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育落后的患兒有33例，占40.74%(33/81)，與李鶯等[17]的43.75%(28/64)研究結(jié)果類似，提示足月窒息新生兒神經(jīng)功能預(yù)后較差，臨床需結(jié)合相關(guān)指南標(biāo)準(zhǔn)，采用NBNA評分等量表，及時(shí)關(guān)注此類患兒神經(jīng)系統(tǒng)變化，并采取藥物聯(lián)合康復(fù)治療手段[18]，提高治療效果。本研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)發(fā)育落后組的血清鳶尾素、ADAMTS-13水平低于神經(jīng)發(fā)育良好組，且血清鳶尾素、ADAMTS-13與NBNA評分呈正相關(guān)關(guān)系。NBNA評分是臨床常用于判斷新生兒神經(jīng)行為發(fā)育，具有較高的敏感度和特異度，血清鳶尾素、ADAMTS-13與NBNA評分呈正相關(guān)，提示其可能與該疾病患兒神經(jīng)功能發(fā)育存在一定的聯(lián)系。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血清鳶尾素、ADAMTS-13及二者聯(lián)合均有較好的神經(jīng)功能預(yù)測效能，且二者聯(lián)合預(yù)測的AUC最大，臨床醫(yī)師可借助血清鳶尾素、ADAMTS-13判斷足月窒息新生兒經(jīng)復(fù)蘇后神經(jīng)功能近期預(yù)后情況，及時(shí)采取早期干預(yù)措施，提升該疾病患兒預(yù)后效果。

綜上所述，足月窒息新生兒血清ADAMTS-13、鳶尾素水平降低，與神經(jīng)功能預(yù)后密切相關(guān)，二者聯(lián)合可提高近期神經(jīng)功能發(fā)育評估效果。