替羅非班在冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者中的應(yīng)用研究

張金忠，張迎中，劉敏

青島市膠州中心醫(yī)院心內(nèi)科，山東青島 266300

目前，冠心病主要采用硝酸酯類、抗血栓、β受體阻滯劑、纖溶類、鈣通道阻斷劑、調(diào)脂類等藥物治療[1]，而對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛、藥物控制不良的穩(wěn)定型心絞痛與心肌梗死患者可通過經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention,PCI）治療，以便擴(kuò)張狹窄管徑、改善血流狀態(tài)、預(yù)防再狹窄[2]。然而，部分研究發(fā)現(xiàn)，球囊擴(kuò)張、支架植入等操作易提高血管壁壓力，造成血管壁損傷，繼而增加冠狀動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，PCI術(shù)后患者5年內(nèi)因心血管事件所致的病死率高達(dá)53%～58%[5]。PCI術(shù)后心血管事件的出現(xiàn)主要與術(shù)中血細(xì)胞激發(fā)了局部炎癥反應(yīng)與血小板活化有關(guān)，既往臨床往往通過氯吡格雷、阿司匹林等抗凝、抗血小板聚集藥物予以預(yù)防，但使用效果仍有局限[6]。因此，亟需探尋一種有效且安全的藥物保障冠心病PCI患者的預(yù)后。替羅非班屬于非肽類小分子血小板膜蛋白拮抗劑，能夠有效對(duì)抗血小板聚集，預(yù)防血栓形成。2019年5月—2021年4月青島市膠州中心醫(yī)院對(duì)59例冠心病PCI術(shù)后患者應(yīng)用了替羅非班治療，臨床取得了滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

118例研究對(duì)象均為于本院行PCI治療的冠心病患者，以隨機(jī)數(shù)表法進(jìn)行分組，每組59例。對(duì)照組中男31例，女28例；年齡45～74歲，平均（60.54±4.78）歲；病變數(shù)量為單支51例，雙支8例；Killip分級(jí)為Ⅰ級(jí)15例，Ⅱ級(jí)28例，Ⅲ級(jí)16例；基礎(chǔ)疾病為高血壓15例，高脂血癥7例，糖尿病10例。研究組中男33例，女26例；年齡46～73歲，平均（60.50±4.65）歲；病變數(shù)量為單支52例，雙支7例；Killip分級(jí)為Ⅰ級(jí)14例，Ⅱ級(jí)28例，Ⅲ級(jí)17例；基礎(chǔ)疾病為高血壓14例，高脂血癥7例，糖尿病10例。以上基線資料對(duì)比中，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)施行本研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《內(nèi)科學(xué)》第9版[7]中對(duì)于冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》[8]的PCI治療指征；研究方案已向患者與其家屬告知知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：3個(gè)月內(nèi)有消化性潰瘍、消化道出血等活動(dòng)性出血史；6個(gè)月內(nèi)有重大手術(shù)史與創(chuàng)傷史；凝血功能異常或血小板功能異常；免疫系統(tǒng)疾病或急慢性炎癥性疾病；顱內(nèi)出血；肝腎功能不全；妊娠與哺乳期女性；患有精神疾病。

1.3 方法

兩組患者術(shù)前進(jìn)行常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括：氯吡格雷（國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542；規(guī)格：25 mg×10片），口服，75 mg/次，1次/d；阿司匹林（國(guó)藥準(zhǔn)字H13024364；規(guī)格：25 mg×100片），口服，300 mg/次，1次/d；所有患者用藥4～5 d后行PCI術(shù)。對(duì)照組術(shù)后使用低分子肝素鈣（國(guó)藥準(zhǔn)字H20060191；規(guī)格：0.5 mL∶5 000AXa單位），皮下注射，5 000 U/次，2次/d，治療5～7 d；持續(xù)口服氯吡格雷與阿司匹林，用法及用量與術(shù)前相同，持續(xù)治療6個(gè)月。在此基礎(chǔ)上，研究組術(shù)后使用替羅非班（國(guó)藥準(zhǔn)字H20090328；規(guī)格：50 mL∶12.5 mg），靜脈推注，時(shí)間控制在3 min以內(nèi)，首次用量為5 μg/kg，之后改為靜脈滴注，用量為0.075 μg/（kg·min），持續(xù)治療48 h。兩組治療期間根據(jù)患者具體情況適當(dāng)增加血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑等藥物。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組治療前與治療7 d時(shí)心肌損傷標(biāo)志物的變化，方法：采集患者靜脈血3 mL，高速離心后分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes，CK-MB)與肌鈣蛋白I(cardiac troponin,cTnI)水平；②隨訪6個(gè)月，比較兩組心血管事件的發(fā)生率，包括：非致殘性心肌梗死、再次血管重建、再發(fā)心絞痛、心源性死亡；③比較兩組治療期間的不良反應(yīng)情況（發(fā)熱、皮疹、頭暈、惡心嘔吐、消化道出血、皮膚黏膜出血等）。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用（s）表示，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前與治療7 d時(shí)心肌損傷標(biāo)志物對(duì)比

治療前，兩組CK-MB與cTnI水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療7 d時(shí)，研究組CK-MB與cTnI水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表1。

表1 兩組患者治療前與治療7 d時(shí)心肌損傷標(biāo)志物比較(xˉ±s)Table 1 Comparison of markers of myocardial injury between the two groups of patients before treatment and at 7 d of treatment(xˉ±s)

2.2 兩組患者心血管事件發(fā)生率對(duì)比

研究組心血管事件的發(fā)生率3.39%低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者心血管事件的發(fā)生率比較[n(%)]Table 2 Comparison of the incidence of cardiovascular events between the two groups of patients[n(%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率3.39%與對(duì)照組6.78%對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]Table 3 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients[n(%)]

3 討論

PCI是治療冠心病的主要方案之一，其通過心導(dǎo)管技術(shù)疏通狹窄或閉塞的冠脈管腔，繼而改善心肌血流灌注，預(yù)防再狹窄。然而，部分研究發(fā)現(xiàn)PCI治療時(shí)支架與球囊能夠損傷冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮，促使血栓形成，增加細(xì)胞炎性反應(yīng)，繼而提高了術(shù)后心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。因此，在PCI圍術(shù)期臨床往往通過預(yù)防性應(yīng)用抗炎、抗凝、抗血小板聚集類藥物，以期抑制血栓形成，緩解炎癥反應(yīng)[11]。

氯吡格雷與阿司匹林是PCI術(shù)后常用的抗血小板聚集藥物，其中氯吡格雷作為二磷酸腺苷抑制劑，能夠減少血小板膜糖蛋白活動(dòng)性，抑制血栓烷形成；阿司匹林對(duì)于血小板聚集與血小板活化具有抑制作用，繼而預(yù)防血栓形成[12]。然而，PCI用時(shí)較短，支架置入完成后抗血小板藥物尚未充分發(fā)揮出藥物作用，所以常規(guī)氯吡格雷與阿司匹林的效果仍有欠缺[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈血栓形成主要與血小板激活相關(guān)，即血小板激活后可以促使血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受體復(fù)合物與活化的纖維蛋白原相連接，繼而形成血栓[14]。替羅非班屬于血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受體特異性拮抗類藥物，能夠避免血小板與纖維蛋白原的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，繼而對(duì)抗血小板聚集。同時(shí)，替羅非班能夠抑制血小板5-羥色胺、縮血管物質(zhì)與炎癥因子的釋放，改善血管痙攣狀態(tài)，調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端血管微循環(huán)。此外，替羅非班緩解了PCI術(shù)后血栓負(fù)荷，促使膠原表面血栓脫落，松懈血栓，具有選擇性強(qiáng)、半衰期短等特點(diǎn)，相較于非可逆性前體藥物起效更快、效果更穩(wěn)定。雷曉敏等[15]選擇100例冠心病PCI患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受常規(guī)抗血小板、抗凝藥物聯(lián)合替羅非班治療的患者，其隨訪的心血管事件發(fā)生率6.00%顯著低于單純抗血小板聚集、抗凝患者的20.00%。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組心血管事件的發(fā)生率3.39%低于對(duì)照組15.25%（P＜0.05）。可見，替羅非班能夠有效抑制血小板凝聚，阻斷微循環(huán)栓塞途徑，減少凝血酶形成，繼而改善冠脈血液，最大程度地預(yù)防心血管事件。

PCI術(shù)后心肌損傷是干擾疾病預(yù)后的重要原因，而CK-MB與cTnI是評(píng)估心肌損傷的主要指標(biāo)。cTnI作為肌鈣蛋白的亞型之一，主要分布于心肌，對(duì)于心肌炎、心臟手術(shù)等情況具有高度的特異性與敏感性[16]；CK-MB主要存在于心肌細(xì)胞中，一旦心肌出現(xiàn)損傷，其水平便隨之升高[17]。朱乾坤[18]對(duì)47例冠心病PCI術(shù)后患者應(yīng)用了常規(guī)抗血小板藥物聯(lián)合替羅非班治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本組治療后CK-MB（22.69±4.35）U/L、cTnI（0.14±0.08）μg/L顯著低 于 常 規(guī) 抗 血 小 板 藥 物 組（35.72±7.57）U/L、（0.32±0.11）μg/L。本文結(jié)果與上述結(jié)果相近，治療7 d時(shí)，研究組CK-MB（22.65±4.02）U/L、cTnI（0.15±0.05）μg/L較對(duì)照組（35.65±5.78）U/L、（0.32±0.10）μg/L低（P＜0.001）。替羅非班可以阻斷血小板聚集途徑，對(duì)抗血小板凝聚，繼而改善冠狀動(dòng)脈血栓，提高心肌灌注水平，抑制心肌損傷。本研究中，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率3.39%與對(duì)照組6.78%對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果說明，小劑量替羅非班聯(lián)合氯吡格雷與阿司匹林并不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，安全性較佳。

綜上所述，替羅非班在冠心病PCI術(shù)后患者中具有顯著的應(yīng)用效果，可以有效緩解心肌損傷，降低心血管事件概率。