恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片在代償期乙肝肝硬化治療中的應用效果評價

王久君，王軍

1.北京燕化醫院消化科，北京 102500；2.首都醫科大學門頭溝區教學醫院（門頭溝區醫院）心內科，北京 102300

乙肝是較為常見的肝臟疾病，乙肝病毒感染是引發乙肝的主要原因，我國乙肝高發，對患者生命健康有嚴重影響[1]。患者確診乙肝后沒有及時診治常會轉為慢性乙肝，隨著病情的進展最后可發展為肝硬化[2]。代償期肝硬化是肝硬化的早期階段，在該階段臨床常以改善肝功能、清除病毒以及阻止疾病進展為治療的關鍵[3]。目前為了控制疾病進展，減少進展為失代償期肝硬化的風險，一般選擇抗病毒、護肝、抗肝纖維化等綜合治療，常用強效且耐藥率低的抗病毒藥物包括恩替卡韋、替諾福韋等，但不同藥物的作用機制不同，療效也存在差異，因此選擇有效性較高的藥物治療非常重要[4]。隨著中醫診療水平的提高，其在臨床中的應用越來越廣泛，中藥復方多靶點、多層次的藥理學作用在臨床治療中的優勢較大。本文以2019年2月—2021年8月北京燕化醫院收治的80例代償期乙肝肝硬化患者為分析對象，旨在探究不同用藥方案時患者的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究選取本院收治的80例代償期乙肝肝硬化患者為研究對象，隨機分為研究組（40例）和對照組（40例）。研究組男24例，女16例；年齡28～64歲，平均（44.25±5.89）歲；病程5～29年，平均（16.26±2.34）年。對照組男23例，女17例；年齡29～66歲，平均（44.54±6.05）歲；病程6～31年，平均（17.85±2.71）年。兩組性別、年齡、病程等基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究經過醫學倫理委員會批準，家屬患者均知情。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①參與本次研究的所有患者均符合乙肝肝硬化代償期的臨床診斷標準；②患者乙肝病毒DNA定量陽性，分組前3個月沒有接受抗病毒或免疫調節藥物治療；③所有患者對本次研究中使用的治療方法、可能發生的不良反應及研究目的等有明確了解，并且自愿參與到本次研究中；④患者自身具有較高依從性，能夠主動配合完成本次研究中各項工作。

排除標準：①合并惡性腫瘤者；②患有精神類疾病者；③對本次研究中所使用藥物過敏者；④重要臟器功能不全、免疫功能紊亂者；⑤失代償期肝硬化者；⑥妊娠期者；⑦嚴重肝功能異常及其他原因引起的肝硬化者。

1.3 方法

對照組應用恩替卡韋片（國藥準字H20052237，規格：0.5 mg）治療，0.5 mg/次，1次/d。研究組在對照組治療的基礎上聯合復方鱉甲軟肝片（國藥準字Z19991011，規格：0.5 g）治療，4片/次，3次/d。兩組療程均為48周。

1.4 觀察指標

觀察和比較兩組治療前后肝功能指標、肝纖維化指標及HBV-DNA定量。肝功能指標包括谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、總膽紅素（total bilirubin,TBIL）、白蛋白(albumin,ALB)。肝纖維化指標包括Ⅳ型膠原（ypeⅣcollagen,CLⅣ）、Ⅲ型前膠原肽（typeⅢprocollagen,PCⅢ）、層粘連蛋白（laminin,LN）、透明質酸（haluronicacid,HA）。

1.5 統計方法

數據采用SPSS 23.0統計學軟件進行處理和分析，計量資料符合正態分布，用(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后采用配對樣本t檢驗。計數資料采用頻數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能指標對比

治療前，兩組肝功能指標對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后各組AST、ALT、TBIL均下降，ALB均增加，差異有統計學意義（P＜0.05），其中研究組與對照組相比，AST、ALT、TBIL下降得更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標對比Table 1 Comparison of liver function indexes before and after treatment between the two groups of patients

表1 兩組患者治療前后肝功能指標對比Table 1 Comparison of liver function indexes before and after treatment between the two groups of patients

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別研究組（n=40）對照組（n=40）t值P值AST（U/L）治療前111.31±9.26 110.48±9.13 0.404 0.688治療后（43.38±7.36）#（67.74±6.71）#15.469＜0.001 ALT（U/L）治療前121.25±7.95 120.85±7.53 0.231 0.818治療后（20.35±6.24）#（62.37±7.46）#27.325＜0.001 TBIL（μmol/L）治療前65.75±6.38 64.84±6.12 0.651 0.517治療后（22.09±5.14）#（30.11±5.56）#6.698＜0.001 ALB（g/L）治療前27.25±4.31 28.68±4.12 1.516 0.133治療后（34.69±2.14）#32.29±2.09 5.074＜0.001

2.2 兩組治療前后肝纖維化指標對比

治療前，兩組肝纖維化指標對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后各組纖維化指標均下降，其中研究組與對照組相比，下降得更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標對比(Table 2 Comparison of liver fibrosis indexes before and after treatment between the two groups of patients(

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標對比(Table 2 Comparison of liver fibrosis indexes before and after treatment between the two groups of patients(

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別研究組（n=40）對照組（n=40）t值P值CLⅣ（ng/mL）治療前155.42±49.36 156.64±48.29 0.111 0.911治療后（91.58±28.76）#（122.47±37.98）#4.100＜0.001 PCⅢ（g/L）治療前189.52±40.84 190.46±42.58 0.100 0.920治療后（133.98±38.73）#（162.38±40.18）#3.218＜0.001 LN（ng/mL）治療前299.37±111.26 298.89±112.42 0.019 0.984治療后（140.34±41.29）#（172.53±52.46）#3.049 0.003 HA（ng/mL）治療前244.58±55.95 246.16±55.76 0.126 0.899治療后（119.65±41.68）#（173.48±53.29）#5.032＜0.001

2.3 兩組治療前后HBV-DNA定量對比

治療前，兩組HBV-DNA定量對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，各組治療后HBV-DNA定量均下降，其中研究組下降幅度較對照組更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后HBV-DNA定量對比[(xˉ±s),log10copies/mL]Table 3 Comparison of HBV-DNA quantification before and after treatment between the two groups of patients[(xˉ±s),log10copies/mL]

3 討論

乙肝肝硬化是慢性乙型肝炎疾病進展的結果，其主要發病機制是進行性纖維化，肝硬化的大量膠原來自竇狀隙的貯脂細胞，肝細胞增生活躍可轉化為纖維母細胞樣細胞，初期增生的纖維組織并沒有相互連接形成間隔，而改建肝小葉結構時，稱為肝纖維化，如果繼續進展，使肝小葉結構與血液循環改建就會形成肝硬化。乙肝肝硬化分為代償期與失代償期，代償期是指乙肝肝硬化的早期階段，在早期階段患者臨床癥狀與慢性乙肝的臨床癥狀相似，包括惡心、乏力、腹瀉等癥狀，因此代償期肝硬化治療的重點在于免疫調節、抗肝纖維化，阻止病情發展為失代償期肝硬化[5-6]。此外，當患者確診為乙肝肝硬化時應及時給予患者抗病毒治療，通過抗病毒治療才能夠抑制病毒的復制，延緩肝硬化進一步的發展，預防并發癥的發生[7]。除抗病毒治療外，為防止患者肝硬化進展至失代償期，抗肝纖維化治療也非常重要，但目前用于抗纖維化的西藥較少，且多數西藥的不良反應較大，對患者生命健康有一定影響[8]。中醫理論認為肝硬化與慢性肝炎肝纖維化的發生、進展與濕熱之邪導致瘀血久留成塊、肝絡氣滯血瘀有直接關系，因此治療乙肝肝纖維化時應以益氣活血化瘀為主要原則。相關研究顯示，中藥抗纖維化治療的效果相對更為顯著，且取得了較好的療效[9-10]。

本次結果表明：研究組治療后肝功能指標AST、ALT、TBIL、ALB水 平 分 別 為（43.38±7.36）U/L、（20.35±6.24）U/L、（22.09±5.14）μmol/L，均比對照組低（P＜0.05）；研究組ALB水平為（34.69±2.14）g/L高于對照組（32.29±2.09）g/L（P＜0.05）。此外，研究組治療后肝纖維化 指標CLⅣ、PCⅢ、LN、HA水平分別為（91.58±28.76）ng/mL、（133.98±38.73）g/L、（140.34±41.29）ng/mL、（119.65±41.68）ng/mL，較對照組水平低，HBV-DNA定量（2.16±0.27）log10copies/mL比 對 照 組（3.52±0.34）log10copies/mL低（P＜0.05）。張少君[11]研究發現，治療后，觀察組AST（22.37±7.43）U/L、ALT（26.68±9.32）U/L和TBIL（10.08±1.62）μmol/L水平均低于對照組，PCⅢ（130.78±11.69）ng/mL、HA（102.72±14.36）ng/mL和LN（121.59±13.63）ng/mL水平均低于對照組（P＜0.05）。表明采用恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療，效果高于單獨采用恩替卡韋治療。

兩組間治療前肝功能指標及肝纖維化指標相近，治療后研究組各項指標均優于對照組（P＜0.05）。原因分析為在乙肝肝硬化抗病毒治療中恩替卡韋的應用率較高，恩替卡韋屬于核苷類抗病毒藥物，對乙肝病毒多聚酶有抑制作用[12]，其能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，從而對病毒多聚酶的3種活性起到抑制作用[13]。并且該藥物的抗病毒效果較為顯著，不良反應較少，不容易引發不良反應或增加患者藥物耐受性。但是該藥物對抗肝纖維化的效果并不理想。基礎治療對改善肝纖維化有重要的作用，從根本上預防肝纖維化是治療代償期乙肝肝硬化的關鍵[14]。復方鱉甲軟肝片是一種中成藥制劑，其主要成分包括板藍根、赤芍、紫河車、當歸、三七、鱉甲、黨參、連翹、莪術、冬蟲夏草、黃芪等中藥，其中的板藍根性寒，具有清熱解毒、涼血、抗病毒的作用，并且其對流感病毒、革蘭陰性菌、革蘭陽性菌均有抑制作用[15]。冬蟲夏草性溫，具有止血化痰、補腎益肺的功效，其對中樞神經系統有鎮靜等作用，還能夠增強患者體液免疫力。黃芪具有益氣固表、生津養血、補氣、益中的功效，因此將上述中藥聯合使用能夠有效改善肝纖維化的癥狀。相關研究顯示，復方鱉甲軟肝片能夠通過對肝纖維化形成進行多靶位的影響，產生抗肝纖維化的作用，復方鱉甲軟肝片抗肝纖維化的主要機制在于以下3個方面。①通過減少肝組織內基質金屬蛋白酶抑制劑的產生，增加基質金屬蛋白酶的活性，使細胞外基質（extracellular matrix,ECM）的降解與形成保持平衡狀態。②對對人絨毛膜生長素（human chorionic somatomammo-tropin,HSC）的增殖與活化有抑制作用。③對于肝纖維化有關的肝組織內細胞因子轉化生長因子（transforming growth factor-β,TGF-β）抑制，對HSC的增殖、活化及ECM的生成產生影響[16]。因此認為將恩替卡韋與復方鱉甲軟肝片聯合應用在代償期乙肝肝硬化患者治療中，能夠更好地發揮抗病毒、抗肝纖維化的作用，從而有效控制患者病情進展，改善患者臨床癥狀[17]。

綜上所述，恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療在代償期乙肝肝硬化患者治療中的應用效果顯著，能夠有效改善患者肝功能、肝纖維化指標，臨床應用意義深遠，值得在臨床中廣泛應用。