電離輻射誘發癌癥的線性無閾模型研究動態

劉曉明，武曉燕，馬躍峰，張艷娜，薛向明，古曉娜，戰景明，劉占旗，邊林秀

(1.中國輻射防護研究院，太原 030006；2.山西省疾病預防控制中心，太原 030012)

電離輻射誘發癌癥的線性無閾模型(the linear non threshold，LNT)認為“無論多么小的輻射，都會增加人類患癌風險，且隨著累積劑量的增加，風險被假設為呈線性增加[1]。LNT已持續70多年，是目前應用最廣泛的輻射風險評估模型，并得到了美國國家科學院(NRC)[2]、國際放射防護委員會(ICRP)[3]等多個機構推薦。LNT也是國際社會核與輻射防護監管的基礎及依據。然而，近年來，LNT風險模型的有效性越來越受到質疑[4]，且認為基于LNT的法規體系給社會帶來了過度的成本[1]。因此，2018年美國環保部(EPA)開始討論如何脫離LNT[5]。本文通過對近期國際社會有關LNT文獻研讀，以探討LNT發展動向及進一步研究方向，為國內相關領域工作開展提供借鑒。

1 線性無閥假說起源及現狀

在20世紀早期的幾十年里，公認的輻射劑量-效應關系有一個閾值[6]，低于劑量閾值時沒有輻射風險[7]。1934—1956年間，美國工人的容許輻射劑量一直保持在500 mGy/a[8]，是目前職業接觸限值(20 mSv/a)的25倍，一般公眾接觸限值(1 mSv/a)的500倍。日本原子彈爆炸后，美國國家科學院(NAS)推薦使用線性無閾模型(LNT)，并作為輻射防護基礎在ICRP 18號出物后廣泛被接受。2006年，NAS根據廣島和長崎原子彈幸存者壽命研究報告重申了對LNT的支持[2]；2018年，美國國家輻射防護和測量委員會(NCRP)發表了27號報告，對暴露于低劑量及低劑量率范圍人群相關的29項輻射流行病學研究進行了批判性審查，結論認為：為輻射防護目的，近年來的多數流行病學研究支持繼續采用LNT[9]，NCRP認為“在輻射保護方面，沒有任何劑量效應模型比LNT模型更務實或更謹慎”[10]。

2 線性無閾模型面臨的挑戰

2.1 輻射流行病學數據

有研究認為，20世紀50年代末提出的LNT模式為”0”假設模型，即”LNT”模型首先被假設LNT是正確的，若推翻LNT模型則需證明其是錯誤的。然而由于輻射致癌性較弱，到目前為止，不論大型輻射事故或原爆幸存者研究隊列均不能提供有統計意義的證據以支持LNT[11-12]。近期有人采用Monte Carlo估計原爆幸存者實體癌發病率，結果顯示男性輻射致癌劑量閾值的最佳估計值為0.75 Gy，但與0 Gy相比，無統計學差異。作者認為如果在統計不確定性范圍內，僅低于急性放射病劑量(1 Gy)的0.75 Gy與0沒有區別，則不能聲稱原爆幸存者研究隊列證實了LNT，盡管也不能證明LNT是錯誤的，但不能證明“錯誤”并不代表其正確[13-14]。

NAS在2006年原爆幸存者隊列研究的基礎上編寫了BEIR Ⅶ報告，作為LNT的支持證據，但卻受到了眾多學者的質疑[15]，主要體現在：①白血病的劑量-效應關系明顯是線性二次，實體癌線性模型與線性二次模型無統計學差異，線性二次擬合更好，但BEIR Ⅶ報告直接采用線性模型；②在BEIR Ⅶ報告圖4中最高劑量只顯示到2 Gy，實際上超額相對危險(ERR)在劑量高于2 Gy通常顯示出下降趨勢，因為高于2 Gy時，受照人群可能等不到癌癥發病已死亡，BEIR Ⅶ報告通過將劑量限制在2 Gy以內來掩蓋這種下降，成功給人線性感覺；③BEIR Ⅶ報告將所有劑量低于 100 mGy的數據合并成一個點數據，然而80%的原爆幸存者的劑量在這一范圍內，這種合并給人一種直線感覺；④BEIR Ⅶ報告只考慮人群初始輻射(核爆炸)，未考慮殘余輻射(爆炸后黑雨)，導致對照組選擇錯誤，但通過貝葉斯分析認為日本原爆隊列輻射效應具有閾值和低劑量刺激效應現象。從BEIR Ⅶ報告以來，國際上沒有發表類似有關LNT總結報告，而2016年UNSCEAR報告根本沒再提到LNT一詞。

NCRP第27號報告(2018)分析了29項近10年的輻射流行病學調查數據，認為目前的研究仍支持LNT模型，但據Siege等[16]分析，在29項研究中只有5項為LNT提供了有力支持，包括LSS隊列及國際核工業作業人員聯合研究，而其它研究幾乎沒有提供任何支持證據(實際上提供了反駁證據)，但NCRP 27號報告忽略了上述矛盾和不確定性，仍堅持LNT模型。

劑量是否準確、混雜因素控制方式、統計方法是否有效，仍是目前流行病學研究中至關重要的因素。而隨意放棄特定范圍的輻射劑量，可能會得出支持LNT的結論，若包括整個劑量范圍數據可為劑量閾值提供證據；若非輻照組中包含了低劑量組個體可能會掩蓋低劑量引起的刺激(適應性)效應[14]。有研究認為與輻射有關的風險可能在個體層面研究中得到更好的解決(如組學技術)，而不是在人群層面[17-18]。

2.2 低劑量輻射生物效應數據

首先，線性無閾模型認為引發癌癥的主要原因是輻射導致的DNA損傷，并且DNA損傷隨著輻射劑量呈線性增加，故認為癌癥發生率也隨劑量呈線性增加[19]。然而，對細胞機制的回顧性研究表明，過去20年中進行的低劑量輻射(LDR)生物學研究不支持上述假說。首先，細胞系可采用多種機制，如DNA修復、凋亡、自噬、細胞周期阻滯等有效去除或修復LDR介導的DNA損傷，使得LDR不會導致DNA突變的積累，不會對細胞轉化產生有害影響。大量的分子表達譜分析表明，LDR與高劑量電離輻射(HDR)所致細胞的基因/蛋白表達譜不同，即LDR和HDR所致細胞分子效應不符合線性；另一種基于LDR誘導的細胞機制是輻射誘導的旁觀者效應，該機制直接否定了LNT的“命中理論”。有研究認為LDR介導的DNA修復機制的激活不僅可保護DNA免受直接損傷，而且可產生長期適應性反應，從而保護細胞免受后期氧化損傷(如HDR)，單次或分次給予低于100 mGy劑量，足以增加細胞的DNA修復系統，能保護DNA免受后期1～4 Gy電離輻射損傷[21-22]；有研究認為，慢性LDR輻射暴露后，DNA修復基因如H2AX、ATM、Lig4和RRM2的表達增強，這些修復后的細胞似乎不會再犯錯，因為這些細胞對輻射誘導的腫瘤轉化已不易感[23]。然而，LDR介導的DNA修復防御系統的激活往往會導致細胞程序性死亡(凋亡)，特別是修復能力差的干細胞，細胞凋亡可去除受損遺傳物質從而防止癌癥的形成[24-29]。LDR介導的細胞凋亡是一種短暫的效應，通常無法修復的損傷細胞會發生凋亡[30-31]。總之，DNA修復、細胞凋亡、自噬和細胞周期阻滯被認為是防止癌癥形成的策略[20]。

基于“組學”的大規模實驗研究結果表明，LDR致細胞表達特征與HDR有很大的差異。網絡富集分析表明，LDR表達的細胞網絡具有生物保護作用，或至少不具有破壞性，而HDR表達譜與癌癥進展、免疫激活和細胞死亡有關[32]。目前認為，LDR對生物學分子的影響結論為：①輻射介導的DNA損傷在所有劑量范圍都呈明顯的線性，但是LDR暴露不會改變癌癥的風險；②LDR激活DNA防御機制以修復受損DNA；③LDR通過凋亡和自噬機制去除無法進行DNA修復的受損細胞；④LDR啟動G2/M細胞周期阻滯，以防止未修復的DNA發生有絲分裂，同時允許DNA修復機制有時間充分恢復受損的DNA序列；⑤LDR作用下的分子基因/蛋白質/miRNA表達譜不同于HDR，表明生物效應與輻射劑量不呈線性；⑥LDR通過改變基因特異性DNA甲基化狀態的表觀遺傳機制誘導適應性記憶；⑦LDR暴露的細胞通過旁效應方式將信號傳遞給未輻照細胞，使得組織作為一個整體做出反應，而不是單個細胞；⑧LDR促進免疫介導的致瘤癌細胞去除；⑨LDR提高正常細胞的抗氧化能力，從而限制腫瘤的形成；⑩LDR可防止自發腫瘤細胞轉化[20]。

總之，低劑量輻射生物效應研究結果認為，輻射呈線性改變了各種生物分子過程，然而，由于細胞防御系統的存在，在低劑量范圍發生的細胞修飾并不能對疾病進展產生影響。基因組學、表觀基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學是估計低劑量輻射風險新的生物研究領域，上述方法可通過高通量篩選方法尋找輻射效應生物標志物，但目前大量高通量數據的分析及其驗證方法仍然是不完整的[7]。

2.3 代價利益分析挑戰

有研究者認為[33]，在世界范圍內，LNT和ALARA原則已導致商業核電、核醫學和環境管理成本呈幾乎無法估量的、不合理的增長。LNT和ALARA是扼殺公眾對核能認知和接受的兩大障礙。據估計，在LNT模式下，花費1億美元控制輻射釋放只可能挽救1人生命[34];日本原爆后，1950—2009年間可歸于電離輻射的實體癌超額死亡人數約900人，而與輻射無關的其它癌癥死亡人數多達2萬人[13]；嚴格的監管政策也引起了公眾對輻射危害的非理性恐懼，在切爾諾貝利核事故和福島核事故中，強制搬遷導致社會性破壞，并造成疏散人群嚴重的身心問題和壽命的縮短，如福島核事故后的第一年，在疏散人群中有1 000多名死于與疏散相關因素，而因輻射直接死亡人員很少[35]；切爾諾貝利核事故后，接受很小輻射劑量的歐洲婦女有超過10萬人進行了墮胎[36]；美國依據《鈾水冶尾礦補救行動方案》，花費14.5億美元來預防1 290例理論癌癥死亡病例[33]。

此外，因LNT對癌癥發病率和死亡的預測，導致部分病人拒絕進行醫療成像檢查，不能即時診斷救治而面臨巨大風險；基于LNT的條例和政策基本排除了中低劑量藥物輻射療法的進展，盡管某些藥物，如阿爾茨海默病治療的藥物已在動物實驗顯示其具有治療潛力[37-38]。

考慮到目前基于LNT的極高社會成本(經濟和人力成本)，有研究者認為應該重新考慮與電離輻射有關的法規制訂，應提高輻射暴露限值，減輕企業監管負擔[14]。

3 電離輻射風險評估模型

目前有關輻射致癌風險評估模型有5種，包括線性無閾模型、線性有閾模型、線性二次方模型、超線性模型及刺激模型[7]。線性無閾模型(Linear-no-threshold model)是目前輻射防護領域的金標準模型，這種模型下，低劑量段水平的風險估計是通過高劑量的線性劑量-效應外推來實現的，目前沒有明確科學證據。線性二次模型(Linear-quadratic model)見于放射性治療及原爆幸存者壽命隊列研究的白血病擬合模型，是線性無閾模型的一種，在我國GBZ 97輻射致白血病的歸因份額計算中得到應用；線性有閾模型在部分研究中得到證實，但由于對劑量閾值存在的可能性還不能斷定, 另外, 如果存在劑量閾值, 也不能斷定它在什么劑量水平；一些動物實驗數據，如旁效應及低劑量超免反應顯示模型為超線性效應模型；刺激模型顯示低劑量下的u形劑量-效應關系，上述動物實驗數據處于理論探索階段。不同模型的比較見圖1所示。

x軸表示輻射暴露水平，y軸表示疾病的總體風險。

4 線性無閾模型研究展望

因低劑量電離輻射涉及到工人暴露以及環境清理等方面的監管問題，美國國會對低劑量輻射研究比較感興趣。2017年3月，美國總統特朗普發布了關于“執行監管改革議程”的第13777號行政命令，指示聯邦機構建立監管改革工作組。據此，美國保健物理學會(HPS)督促美國環保部(EPA)重新考慮是否采用線性無閾模型(LNT)作為輻射暴露監管的基礎，并要求其通過更好地了解低劑量、低劑量率(LDDR)輻射暴露的不確定性來改進幾份文件，這些文件涉及到采用LNT模型及集體劑量估算輻射風險[39]。美國政府問責辦公室2017年報告(GAO2017)聲明，美國將開展一項低劑量輻射計劃，該計劃由美國能源部(DOE)與聯邦機構合作完成[40]。2018年，美國參議院一致同意通過第589號《美國能源部研究和創新法案》，指示DOE科學辦公室“實施一項低劑量輻射研究計劃，以提高對低劑量輻射暴露影響的科學認識，減少有關不確定，提高電離輻射風險管理措施[41]。但從目前來看研究方向脫離不了低劑量輻射流行病學調查及電離輻射的分子生物學技術。

4.1 輻射流行病學研究動態

百萬低劑量作業人員健康影響研究是美國能源部(DOE)與美國核管會(NRC)等多個機構合作開展的放射工作人員的流行病學研究，隊列人數比日本壽命隊列LSS(86 000人)大12倍，包括了11.5萬名原子能退伍軍人、36萬名DOE工作人員、15萬名核設施工作人員、25萬名放射科醫生和醫務人員以及13萬名工業放射技師[42]。與LSS隊列相比，百萬人群的輻射劑量更符合職業暴露特點，即慢性長期小劑量照射，科學家對百萬人群隊列研究結果期望較高。美國NCRP企圖通過對低劑量/低劑量率輻射流行病學調查評估，重新理解線性無閾模型。NCRP倡議開展以下三方面工作：(1)回顧以往流行病學研究，重點審查流行病學研究方法；(2)審查統計方法；(3)審查劑量學資料[43]。

4.2 低劑量輻射生物效應研究動態

NCRP在其24號評論《低劑量輻射對健康的影響：輻射生物學和流行病學結合的前景》(NCRP 2015)中公布了低劑量研究的技術路線圖，提倡使用輻射生物學數據以提高對輻射流行病學研究結果的理解，減少低劑量暴露風險估計的不確定性，更好地理解與輻射誘導的隨機效應相關的復雜生物學問題，如通過凋亡消除異常細胞，通過免疫功能調節抑制癌癥發生等[44]。目前，揭示致癌效應等生理現象的分子和生化方法已迅速應用于放射生物學，特別是表觀遺傳學(染色體結構的磷酸化、甲基化、乙酰化和糖基化)、輻照細胞中活性氧研究、組學研究(基因組學、表觀基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學)等[7]。Tharmalingam 等[45]認為低劑量輻射生物效應取決于多種因素，如輻射劑量、劑量率、組織類型、細胞類型、性別、物種及時間調節等，都是評估LDR暴露對健康影響需考慮的重要因素。但總的來講，低劑量輻射導致癌癥發生的風險極小，并認為LDR介導的癌癥風險的一個重要事項是細胞防御機制(DNA修復系統、凋亡信號、細胞周期阻滯等)，若細胞防御機制修復無效，可導致細胞突變累積，即使在LDR暴露下也會增加癌癥風險。因此，作者認為根據個體的基因組成確定的個體照射方案可能是未來職業健康監護可探索的一條途徑。高通量“組學”技術有助于使這種個性化的研究成為可能。

4.3 劑量閾值建議

ALARA是輻射保護的重要支柱，輻射安全專業人員絕大多數同意，在非常低的劑量，如本底輻射水平采用ALARA，并不能提高公眾或放射作業人員輻射安全。相反，會產生重大的經濟和社會后果。據此，美國橡樹嶺聯保大學(ORAU)專家建議將ALARA可忽略的個體劑量由0增加至0.1 mSv/a，用以設置ALARA的截止點[46]。2015年有3位請愿者向美國核管會(NRC)提出建議，修改美國聯邦法規10 CFR第20部分(輻射防護標準)，其中2位建議：①放射工作人員劑量應保持在目前水平(50 mSv/a)，如果是慢性照射，每年可允許達到100 mSv; ②應將ALARA從標準中徹底刪除；③應將公眾暴露劑量與放射工作人員劑量定到同一水平[47]。Doss認為原子彈幸存者癌癥風險增加的閾值劑量為～700 mGy,考慮到不確定性，閾值劑量可低至350 mGy，采取3倍安全系數，則急性照射劑量為100 mGy可被認為是安全的，作者建議在輻射防護條例中將100 mSv定為急性照射的劑量指導水平；同時作者認為應將慢性暴露的劑量限值設為3年可暴露于1 Gy，采用3倍安全系數，1年的劑量指導值可設定為100 mGy，且強調公眾成員及職業人群應設定成同一劑量指導值[48-49]。

5 結論

目前眾多研究論文對LNT研究過程中的不確定性及其帶來的經濟和社會問題進行了闡述[50]，然而更重要的問題是隨著LNT模型被拒絕和輻射刺激等效應模式逐漸被接受，LDR致癌性爭議解決已迫在眉睫，需要一種基于LNT模型的替代方法。為了驗證和確定LNT的替代模型，低劑量輻射研究勢在必行，或許包括職業人群流行病學及低劑量輻射生物效應研究，也可能是對現有發表的包括劑量閾值、LNT和刺激效應的劑量-效應模型進行科學整合，得出最佳的健康監管點[5]；但不論采取何種方式，均應做好代價效益的平衡，在節約成本的同時，必須有效保護勞動者健康。