頭孢曲松鈉聯(lián)合芐星青霉素對(duì)不同孕周的妊娠期梅毒孕婦免疫功能及母嬰結(jié)局的影響

陳風(fēng)娥，閆博，史麗華

梅毒為慢性傳染性疾病，病原體是梅毒螺旋體，傳染性極強(qiáng)［1］。國(guó)內(nèi)有關(guān)調(diào)查顯示［2-3］，梅毒日漸流行，根據(jù)傳染途徑不同分為獲得性梅毒、胎傳梅毒。妊娠期梅毒即妊娠期同時(shí)存在梅毒，很有可能影響孕婦健康、胎兒發(fā)育，能經(jīng)產(chǎn)道黏膜或胎盤傳播，誘發(fā)新生兒先天性梅毒（neonatal congenital syphilis，NCS）等不良妊娠結(jié)局［4］。因此，需重視妊娠期梅毒的診治工作。臨床治療講究早期、規(guī)則、足量的原則。治療方面，國(guó)內(nèi)外學(xué)者多以芐星青霉素作為首選藥物［5-6］。國(guó)內(nèi)學(xué)者陳芳在研究中指出，青霉素（如芐星青霉素）單獨(dú)治療梅毒能取得一定治療效果，但可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰時(shí)間長(zhǎng)、治療后血清固定發(fā)生率高等問(wèn)題［7］。可見(jiàn)，芐星青霉素單獨(dú)用藥存在局限性。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與芐星青霉素相比，芐星青霉素聯(lián)合頭孢曲松治療早期梅毒能更有效地促進(jìn)血清快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)∕甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰［8］。提示，芐星青霉素可聯(lián)合頭孢曲松鈉治療早期梅毒。文獻(xiàn)報(bào)道，用藥方案相同但孕周不同，則療效同樣存在差異［9］。現(xiàn)有研究主要集中于抗梅毒治療的有效性方面，較少探討用藥孕周對(duì)抗梅毒治療效果的影響［10-11］。鑒于此，本研究探討頭孢曲松鈉聯(lián)合芐星青霉素對(duì)不同孕周的妊娠期梅毒孕婦的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016年6月至2019年6月衡水市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的妊娠期梅毒病人152例的臨床資料，均給予頭孢曲松鈉聯(lián)合芐星青霉素治療，按首次治療時(shí)所在孕周分為A組（n=52，孕周＜13周）、B組（n=61，孕周介于13～27周）、C組（n=39，孕周＞27周）。三組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)衡水市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)20160428）。

表1 妊娠期梅毒152例一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］；②均處于妊娠期；③單胎妊娠；④能堅(jiān)持在本院完成孕檢、分娩及隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①（既往）行梅毒治療；②心、肝等重要臟器功能不全，或患惡性腫瘤；③合并HIV感染等；④過(guò)敏體質(zhì)，或存在頭孢曲松鈉、芐星青霉素用藥禁忌；⑤合并妊娠并發(fā)癥（例如妊娠期糖尿病），或習(xí)慣性流產(chǎn)者；⑥患精神疾病；⑦梅毒確診后選擇終止妊娠。

1.3 方法頭孢曲松鈉聯(lián)合芐星青霉素：先給予頭孢曲松鈉治療，給藥方案：1.0 g行靜脈滴注，1次∕天，共治療2周；再給予芐星青霉素治療，給藥方案：240 U行肌內(nèi)注射，1次∕周，共治療3周。

1.4 觀察指標(biāo)（1）免疫功能比較。治療前后用流式細(xì)胞儀（CytoFLEX S型，美國(guó)Beckman Coulter公司）檢測(cè)三組免疫功能指標(biāo)（包括CD3+、CD8+、CD4+∕CD8+）。

（2）母嬰結(jié)局比較。記錄孕婦分娩孕周、剖宮產(chǎn)例數(shù)、足月分娩例數(shù)，統(tǒng)計(jì)各組不良結(jié)局總發(fā)生率（包括流產(chǎn)、早產(chǎn)）。統(tǒng)計(jì)新生兒1 min阿氏（Apgar）評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分、低體質(zhì)量發(fā)生例數(shù)、窒息發(fā)生例數(shù)、NCS發(fā)生例數(shù)。

（3）氧化應(yīng)激比較。治療前后以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)三組晚期氧化蛋白產(chǎn)物（advanced oxidation protein products，AOPP）、以硫代巴比妥酸比色法檢測(cè)丙二醛、以黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）。

（4）母嬰甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)（tolulized red unheated serum test，TRUST）陰性率、梅毒滴度情況比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析使用SPSS 23.0。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用xˉ±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組定量數(shù)據(jù)采用方差分析的方法，多組之間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)的方法；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，多組定性數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料用例（%）表示，行秩和檢驗(yàn)。多組之間的計(jì)數(shù)資料兩兩比較采用P值修正的方法（Bonferroni校正），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 免疫功能比較治療前三組CD3+、CD8+、CD4+∕CD8+比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后三組CD3+、CD4+∕CD8+均高于治療前（P＜0.05），CD8+均低于治療前（P＜0.05），且治療后A組CD3+、CD4+∕CD8+均高于B組、C組（P＜0.05），CD8+均低于B組、C組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 妊娠期梅毒152例免疫功能比較∕

表2 妊娠期梅毒152例免疫功能比較∕

注：①與同組治療前比較，P＜0.05。②與A組比較，P＜0.05。

組別A組B組C組F值P值例數(shù)52 61 39 CD3+治療前51.07±4.54 51.35±4.06 50.73±4.45 0.25 0.780治療后62.85±3.89①57.72±4.03①②57.13±4.11①②30.92＜0.001 CD8+治療前33.01±5.15 32.76±5.34 33.12±4.95 0.07 0.937治療后22.32±6.68①26.68±6.05①②28.23±5.74①②11.72＜0.001 CD4+∕CD8+治療前1.19±0.38 1.14±0.36 1.12±0.34 0.47 0.625治療后1.97±0.44①1.58±0.41①②1.46±0.38①②20.11＜0.001

2.2 母嬰結(jié)局比較三組孕婦剖宮產(chǎn)率、新生兒低體重發(fā)生率比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），A組孕婦分娩孕周均晚于B組、C組（P＜0.05），足月分娩率高于B組、C組（P＜0.05），不良結(jié)局總發(fā)生率低于B組、C組（P＜0.05），新生兒1 min Apgar評(píng)分均大于B組、C組（P＜0.05），5 min Apgar評(píng)分均大于B組、C組（P＜0.05），新生兒窒息發(fā)生率與NCS發(fā)生率均低于B組、C組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 妊娠期梅毒152例母嬰結(jié)局比較

2.3 氧化應(yīng)激比較治療前三組AOPP、丙二醛、SOD比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后三組AOPP、丙二醛均低于治療前（P＜0.05），SOD均高于治療前（P＜0.05），且治療后A組AOPP、丙二醛均低于B組、C組（P＜0.05），SOD均高于B組、C組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 妊娠期梅毒152例氧化應(yīng)激比較∕

表4 妊娠期梅毒152例氧化應(yīng)激比較∕

注：AOPP為晚期氧化蛋白產(chǎn)物，SOD為超氧化物歧化酶。①與A組比較，P＜0.05。②與同組治療前比較，P＜0.05。

2.4 母嬰TRUST陰性率、梅毒滴度情況比較A組新生兒TRUST陰性率高于B組、C組（Bonferroni方法校正，均P＜0.017）。見(jiàn)表5。

表5 妊娠期梅毒152例母嬰TRUST陰性率、滴度情況比較

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道，胚胎絨毛滋養(yǎng)層能發(fā)揮屏障作用，孕16周前能保護(hù)胎兒免受梅毒螺旋體感染，孕16周后，胚胎絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞因漸失營(yíng)養(yǎng)而呈現(xiàn)萎縮趨勢(shì)，屏障作用漸弱，梅毒螺旋體更容易經(jīng)胎盤傳播給胎兒，出現(xiàn)宮內(nèi)感染［13］。但近些年有研究發(fā)現(xiàn)，孕16周前梅毒螺旋體同樣有可能突破胚胎絨毛滋養(yǎng)層，發(fā)生宮內(nèi)感染［14］。梅毒螺旋體危害性極強(qiáng)，能侵犯人體各器官，很有可能發(fā)生不良妊娠結(jié)局（例如流產(chǎn)）。研究結(jié)果顯示，A組孕婦分娩孕周均晚于B組、C組，足月分娩率高于B組、C組，不良結(jié)局總發(fā)生率低于B組、C組，新生兒1 min Apgar評(píng)分均大于B組、C組，5 min Apgar評(píng)分均大于B組、C組，新生兒窒息發(fā)生率與NCS發(fā)生率均低于B組、C組。提示，對(duì)妊娠期梅毒病人來(lái)說(shuō)，孕早期（孕周＜13周）給予頭孢曲松鈉聯(lián)合芐星青霉素治療更利于改善妊娠結(jié)局與新生兒預(yù)后。分析原因可能是，孕周＜13周給予頭孢曲松鈉聯(lián)合芐星青霉素治療，不僅能取得肯定療效，強(qiáng)力殺滅梅毒螺旋體，而且因胚胎絨毛滋養(yǎng)層形成的保護(hù)作用，一定程度上能阻礙梅毒螺旋體傳播，為胎兒發(fā)育提供有利母體環(huán)境，故能改善妊娠結(jié)局與新生兒預(yù)后。

TRUST常用于輔助梅毒感染篩查、抗梅毒治療效果評(píng)估［15］。研究結(jié)果還顯示，A組新生兒TRUST陰性率高于B組、C組。可見(jiàn)，孕周＜13周給予頭孢曲松鈉聯(lián)合芐星青霉素治療能提升療效，更有利TRUST轉(zhuǎn)陰。目前屢有頭孢曲松鈉聯(lián)合芐星青霉素治療梅毒的文獻(xiàn)報(bào)道，均顯示出滿意療效［16-17］。芐星青霉素是青霉素G長(zhǎng)效制劑，其通過(guò)中斷細(xì)菌細(xì)胞壁合成過(guò)程而發(fā)揮殺菌效應(yīng)［18］。此藥物經(jīng)肌肉注射緩慢起效，維持較長(zhǎng)作用時(shí)間［18］。頭孢曲松鈉為頭孢菌素類抗生素，具備廣譜、半衰期長(zhǎng)、耐酶等優(yōu)勢(shì)，能強(qiáng)力殺滅梅毒螺旋體［19］。兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)，能更強(qiáng)力阻斷梅毒螺旋體細(xì)胞壁合成，進(jìn)而更有效阻礙梅毒螺旋體增殖，有效殺滅梅毒螺旋體。本研究中三組產(chǎn)婦TRUST陰性率、新生兒TRUST陰性率不同，究其原因在于頭孢曲松鈉聯(lián)合芐星青霉素治療孕周不同。

研究表明，梅毒病人血液T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)異常，CD3+、CD4+、CD4+∕CD8+均較健康體檢志愿者降低，CD8+較健康體檢志愿者升高［20］。提示，梅毒螺旋體感染能破壞人體免疫系統(tǒng)。故通過(guò)觀察T淋巴細(xì)胞亞群變化情況，能輔助判斷梅毒病情、抗梅毒治療效果評(píng)估。CD3+、CD8+分別代表全T淋巴細(xì)胞、T抑制∕細(xì)胞毒性細(xì)胞亞群，CD3+水平高低能客觀體現(xiàn)T淋巴細(xì)胞功能，而CD8+水平增多時(shí)提示機(jī)體存在病毒感染［20］。CD4+∕CD8+大小反映病毒感染可能性高低［20］。研究結(jié)果顯示，治療后A組CD3+、CD4+∕CD8+均高于B組、C組，CD8+均低于B組、C組。提示，對(duì)妊娠期梅毒病人來(lái)說(shuō)，孕早期（孕周＜13周）給予頭孢曲松鈉聯(lián)合芐星青霉素治療更利于增強(qiáng)病人免疫功能。三組用藥治療方案相同，僅治療時(shí)機(jī)不同，猜測(cè)是由于孕早期（孕周＜13周）給予藥物治療能在較早的時(shí)間窗口抑殺梅毒螺旋體，收獲更理想的抗菌效果，更有效控制病情，避免梅毒螺旋體繼續(xù)破壞機(jī)體免疫功能，為免疫功能恢復(fù)提供有利條件。

梅毒螺旋體侵犯機(jī)體后將誘發(fā)持續(xù)慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，出現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化損傷［21］。AOPP、丙二醛、SOD是常見(jiàn)氧化應(yīng)激指標(biāo)，其中，AOPP通過(guò)影響中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞，改變炎癥因子分泌過(guò)程，其水平高低能體現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)劇烈程度［21］。丙二醛是脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，其水平高低能體現(xiàn)機(jī)體受自由基損傷程度［21］。SOD為抗氧化酶，其水平高低代表抗氧化能力強(qiáng)弱［21］。研究結(jié)果顯示，治療后A組AOPP、丙二醛均低于B組、C組，SOD均高于B組、C組。提示，對(duì)妊娠期梅毒病人來(lái)說(shuō)，孕早期（孕周＜13周）給予頭孢曲松鈉聯(lián)合芐星青霉素治療更利于減輕病人氧化應(yīng)激程度。分析原因可能是，妊娠中、晚期開(kāi)始治療很有可能發(fā)生梅毒的胎傳播，病情相對(duì)也較嚴(yán)重，機(jī)體氧化應(yīng)激程度較劇烈，在用藥治療方案相同情況下，越早治療驅(qū)梅效果自然越好，更有利于減輕機(jī)體氧化應(yīng)激程度。綜合以上分析結(jié)果，提示，對(duì)妊娠期梅毒病人來(lái)說(shuō)，把握正確的干預(yù)治療時(shí)機(jī)至關(guān)重要。

綜上所述，對(duì)妊娠期梅毒病人來(lái)說(shuō)，孕早期（孕周＜13周）給予頭孢曲松鈉聯(lián)合芐星青霉素治療更利于增強(qiáng)病人免疫功能，改善母嬰結(jié)局，減輕病人氧化應(yīng)激水平，提高新生兒TRUST陰性率。不過(guò)本次研究選取妊娠期梅毒病人數(shù)量較少，尚需增加樣本量繼續(xù)研究，予以驗(yàn)證。