阻塞性睡眠呼吸暫停與失眠共病的研究進展

鐘榕檳 饒明聰 黃敏方

1廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院（廣西醫(yī)學科學院）口腔正畸科（南寧530000）；2右江民族醫(yī)學院（廣西百色533000）

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是一種以睡眠時反復發(fā)作的上氣道狹窄或堵塞導致的呼吸暫停、間歇性低氧為主要臨床癥狀的睡眠呼吸疾病，其病因機制尚不明確，嚴重影響患者的生活和工作，甚至與發(fā)生交通事故風險具有較強的相關性。失眠是以頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難導致睡眠滿意度不足為特征的睡眠障礙疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，失眠在OSA 患者中非常普遍，常在同一患者中出現(xiàn)［1］。1973年GUILLEMINAULT［2］首次報道了一種新的臨床綜合征——阻塞性睡眠呼吸暫停與失眠共病（co?morbid insomnia and sleep apnea，COMISA），引起相關學者的關注。

當患者同時出現(xiàn)OSA與失眠癥狀時，多導睡眠圖監(jiān)測用于明確診斷，也用于治療后療效評估，但不作為失眠癥的診斷工具。目前國內(nèi)外研究鮮有COMISA 明確的診斷標準，一般認為，當OSA與失眠共存時，會演變成一種新的疾病具有自身發(fā)病特點，反復睡眠打鼾、反復睡眠憋醒、晨起頭痛、性格改變、性功能障礙或心血管系統(tǒng)病史，伴有失眠癥狀、日間功能障礙，可能不具有OSA 患者的補償性多睡甚至嗜睡，呼吸暫停指數(shù)> 5 次/h，夜間最低血氧飽和度<90%，入睡潛伏期>30 min，整夜覺醒次數(shù)≥2 次，總睡眠時間通常少于6.5 h，總體病情嚴重程度增加，造成睡眠結構破壞及軀體損害更加嚴重，對患者的生活和工作產(chǎn)生嚴重的負面影響。其治療比單獨出現(xiàn)其中的任何一種都更加難，治療方案也存在較大的爭議。

1 COMISA 的流行病學

OSA與失眠是人群中發(fā)病率較高的兩種疾病，而OSA 在成年人群中患病率高達10%［3］，遠高于過去認為的2%～4%，約30%～50%的OSA 患者伴有失眠癥狀或睡眠紊亂的表現(xiàn)，慢性失眠患者中約30%～40%符合OSA 的診斷標準［4-5］。流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示［6］，失眠患者在人群中的患病率為15%～ 24%，睡眠呼吸障礙患者中伴有失眠癥狀的比率高達38%，失眠癥病人中睡眠呼吸障礙也達到35%。OSA 患者中失眠、抱怨失眠、維持睡眠困難及早醒的發(fā)生率分別為38%、36%、18%、42%和21%，失眠發(fā)生率又與OSA 的不同嚴重程度有關，當呼吸暫停指數(shù)≥5 次/ h 時失眠的發(fā)生率為35%，當指數(shù)≥15 次/ h 時失眠的發(fā)生率為29%［7］。軍事人員、創(chuàng)傷患者等特殊人群中OSA 合并失眠的患病率更高［8］。二者在人群中的發(fā)病率如此之高，表明COMISA 是普遍存在的，可以推斷COMISA 不是失眠和OSA 的單純疊加，可能還存在共同的發(fā)病機制才會相互影響，引起其中一種的發(fā)病。

2 COMISA 的發(fā)病機制

目前關于COMISA 的因果關系尚未明確，失眠可能是通過頻繁的睡眠碎片和淺表的非快速眼球運動睡眠主導的變化引起上氣道肌肉活動的減少，誘發(fā)或加重OSA，這可能是失眠導致OSA 發(fā)生的因素。而OSA 長期作用促進失眠的發(fā)展，通過頻繁覺醒的心理生理調(diào)節(jié)過程，發(fā)展成功能性失調(diào)的睡眠行為，或是OSA與失眠兩者之間具有共同的潛在發(fā)病機制，相互影響，同時發(fā)病。

2.1 OSA 對失眠的作用機制OSA 患者睡眠時上氣道狹窄或堵塞導致上氣道通氣量減少，呼吸暫停，血液中氧氣含量降低，二氧化碳含量增加，引起呼吸中樞興奮，呼吸運動增強，覺醒次數(shù)增多，破壞了睡眠的連續(xù)性和周期性，引起睡眠較淺與睡眠片段化，使睡眠潛伏期延長，干擾了睡眠的一系列生理功能，引起失眠或加重失眠癥狀，這可能是引起COMISA 的機制［9］。

2.2 失眠對OSA 的作用機制OSA 患者在慢波睡眠中呼吸暫停指數(shù)明顯下降，而慢性失眠患者出現(xiàn)睡眠結構紊亂，導致睡眠分期中的慢波睡眠減少甚至完全缺失，微覺醒次數(shù)增加，使睡眠呼吸暫停或低通氣的發(fā)生更加頻繁，誘發(fā)或加重OSA［10］。有學者［11］對短期內(nèi)無睡眠、正常睡眠及無睡眠后恢復睡眠三種情況下的頦舌肌肌電進行分析，結果顯示無睡眠下頦舌肌活動減少，口咽部被舌體堵塞的幾率增加，發(fā)生阻塞性睡眠呼吸暫停的概率加大；而另一項研究表明［12］短期內(nèi)的無睡眠或睡眠質(zhì)量差不會影響上呼吸道的功能。由此可見，慢性失眠是否會減少頦舌肌活動來影響OSA的嚴重程度缺乏研究數(shù)據(jù)證實，需要進一步探究。

2.3 OSA與失眠發(fā)生的共同機制下丘腦—垂體—腎上腺軸（HPA 軸）過度激活、血漿皮質(zhì)醇濃度過高可能是介導COMISA 的共同機制［13-14］。HPA 軸是人體中調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的重要介質(zhì)，受多種因素影響，睡眠對HPA 軸活動具有重要的調(diào)節(jié)作用，HPA 軸控制皮質(zhì)醇的分泌具有生物節(jié)律性，皮質(zhì)醇可維持血壓穩(wěn)定和控制過度發(fā)炎，滿足人體正常生理活動，濃度過高可使人體新陳代謝變動，出現(xiàn)血糖升高、體重上升、極度疲勞、失眠等問題；覺醒、睡眠片段化會破壞皮質(zhì)醇分泌的節(jié)律性，無睡眠或睡眠質(zhì)量差會引起HPA 軸過度活躍，引起血漿的皮質(zhì)醇濃度升高，夜間覺醒次數(shù)增加，慢波睡眠減少，淺睡眠增加，發(fā)生呼吸暫停的次數(shù)增加，使人體的生理活動紊亂，從而引發(fā)OSA 或加重OSA 癥狀。呼吸暫停、缺氧會造成患者覺醒、睡眠片段化，可導致血漿中的皮質(zhì)醇濃度升高，引起失眠或加重失眠癥狀，該路徑可能是頻繁覺醒的神經(jīng)內(nèi)分泌病理學因素。OSA與失眠參與HPA 軸的過度激活，這可能是失眠與OSA 互相影響的雙向理論，但COMISA 患者在HPA 軸異常方面是否與單純的失眠或單純的OSA 患者存在不同仍然缺乏大量的臨床研究來證實。

3 COMISA 的臨床表現(xiàn)

未經(jīng)治療的單純OSA 常見臨床癥狀包括睡眠時打鼾、頻繁夜間覺醒、早晨頭痛、白天過度嗜睡、注意力減退和情緒障礙，以及難以控制其他疾病的發(fā)生及加重，如高血壓、糖尿病、肥胖、失眠等，嚴重影響患者的生活和工作質(zhì)量，甚至危及患者的生命［15-16］。失眠是指患者對睡眠時間或質(zhì)量不滿足并影響日間功能的一種主觀體驗，主要癥狀包括入睡困難、維持睡眠困難、早醒和總睡眠時間減少，同時伴有日間功能障礙，如疲勞、情緒低落或易激惹、軀體不適、記憶力減退、認知功能障礙等。

繼GUILLEMINAULT 等［2］提出OSA與失眠共病是一種新的臨床綜合征后，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)［17］COMISA 患者的呼吸紊亂指數(shù)與單純的OSA 患者相似，心理和行為特征與原發(fā)性失眠患者相似。目前認為［18-19］，COMISA 患者具有三個主要臨床特征：睡眠覺醒次數(shù)增多、睡眠時缺氧、深睡眠減少等夜間睡眠變化增多，既有OSA 的睡眠特點，也有失眠的臨床癥狀，但比其中單純的一種疾病的臨床表現(xiàn)更突出，病情更嚴重。除此之外，COMISA患者會明顯出現(xiàn)興奮、恐懼、幻覺、抑郁癥等心理、精神障礙，精神和身體上的損害程度及患其他疾病的風險明顯增加［20-21］。

4 COMISA 的治療方法

OSA 的嚴重程度及入睡困難、維持睡眠狀態(tài)困難、早醒等不同的失眠癥狀均影響到COMISA 治療方法的選擇，目前對于COMISA 的治療尚無明確的治療方法，很多都是單純針對OSA 或失眠進行治療，但COMISA 比單純的OSA 或失眠更加嚴重地影響患者的工作生活，同時也要在治療選擇上考慮OSA與失眠之間的關系，這給臨床醫(yī)生及研究人員帶來了新難題［22］。

4.1 持續(xù)正壓通氣支持治療（CPAP）CPAP 是OSA 非手術治療的首選方法，長期規(guī)律使用可有效治療中重度OSA，降低并發(fā)的高血壓、糖尿病等系統(tǒng)性疾病帶來的風險［23］。治療OSA 伴不同失眠癥狀的療效反應不同，與OSA伴入睡困難或早醒相比較，CPAP 治療OSA 伴睡眠維持困難，呼吸暫停指數(shù)減少，夜間血氧飽和度增加［24］；CPAP 已被證實可有效減少COMISA 的失眠癥狀，降低發(fā)病風險［25］。但失眠的存在會降低CPAP 治療COMISA患者對CPAP 的接受程度及依從性，若合并焦慮、恐懼、抑郁等精神障礙，依從性會明顯降低［26］。臨床上發(fā)現(xiàn)，CPAP 治療時可出現(xiàn)面部壓力高、頭套不舒服、噪音、鼻塞及干燥等，經(jīng)常被認為是對患者睡眠的干擾，由此，CPAP 的治療又可能是OSA患者失眠患病率增高的潛在因素。

4.2 失眠認知行為療法失眠認知行為療法（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT?I）是一種有效治療失眠且持久的非藥物療法。COMISA患者在CBT?I 治療期間及治療后，失眠癥狀明顯減少，整體失眠嚴重程度和做事情的積極性、專注程度、記憶力等日間功能指標均有明顯改善［27］。其聯(lián)合CPAP 治療COMISA 優(yōu)于CPAP 單獨治療，明顯改善失眠癥狀，鞏固睡眠時間，降低OSA 的嚴重程度，但不能改善患者對CPAP 治療的依從性［28-30］。研究發(fā)現(xiàn)［31］，COMISA 中的OSA 嚴重程度越大，CBT?I 治療失眠的效果越明顯，這為伴有OSA 的失眠治療提供了進一步支持，但是否可以改善OSA夜間呼吸暫停和夜間低氧血癥仍需進一步研究。

4.3 藥物治療治療失眠藥物主要有苯二氮卓受體激動劑（如唑吡坦、佐匹克隆）、褪黑素受體激動劑等。唑吡坦藥物可以改善患者的睡眠，減少夜間覺醒次數(shù)，但對頦舌肌的反應性及OSA 的嚴重程度改變無變化［32］；右佐匹克隆治療輕度OSA 合并失眠的患者，未發(fā)現(xiàn)呼吸暫停指數(shù)增加，夜間低氧血癥加重的情況，縮短了睡眠潛伏期，延長睡眠時間，提高睡眠質(zhì)量［33］；失眠藥物有效地治療失眠，但具有夜間精神錯亂、宿醉、跌倒、反彈性失眠、耐受性和依賴性、加重老年癡呆等嚴重副作用，因此，只有CBT?I 無效或不可用的情況下，藥物治療才是被考慮的替代方案［34］。目前藥物治療OSA 是否有效也無充足的臨床數(shù)據(jù)支持，長期使用且并發(fā)癥輕微的文獻介紹較少。

4.4 口腔矯治器療法口腔矯治器是用于治療輕中度OSA，以及不愿或無法使用CPAP 及其他療法的重度OSA 患者，因其有效、取戴方便、易耐受、依從性好等優(yōu)點，已被越來越多的鼾癥及OSA 患者優(yōu)先考慮［35］。使用口腔矯治器治療的OSA 患者，主觀睡眠質(zhì)量提高，睡眠效率及睡眠的不同分期結構發(fā)生改變，呼吸暫停指數(shù)減少，血氧飽和度增加［36-37］。研究發(fā)現(xiàn)［38］，輕度OSA 伴有慢性失眠的患者，行上頜骨前移手術后，擴大上氣道，失眠癥狀明顯緩解，而口腔矯治器可使下頜骨前移并使下頜骨及舌體穩(wěn)定在前移狀態(tài)，防止舌體后墜，氣道得以打開，這可推測口腔矯治器治療COMISA患者可能有效，但鮮有研究報道口腔矯治器在COMISA 中的應用，故口腔矯治器是否會成為COMISA 患者的有效治療方法還需要進一步探求。

5 COMISA 的影響因素

5.1 家族遺傳史研究發(fā)現(xiàn)［39-41］，家族性致死性失眠癥是一種罕見的常染色體顯性遺傳致死性疾病，患者睡眠效率低，睡眠結構異常，睡眠分期中的N1 期睡眠減少，N2 期睡眠比例降低，快速眼球運動減少甚至缺失，具有不同程度的失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停、呼吸困難、血氧飽和度降低等癥狀，當患者出現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停癥狀及失眠時，應警惕是家族性致死性失眠癥。

5.2 性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)COMISA 的發(fā)生可能與患者的性別、年齡及體質(zhì)指數(shù)相關，女性、高齡患者易患失眠，男性、高齡、肥胖患者易患OSA，隨著年齡、肥胖的增加，COMISA 的患病風險加大，與男性COMISA 患者比較，女性COMISA 患者更易出現(xiàn)入睡困難、早醒、維持睡眠狀態(tài)困難［42-45］，但有研究發(fā)現(xiàn)［46］，患有COMISA 的退伍軍人更年輕，體重指數(shù)較低。因此，進一步探求性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)與COMISA 的關系，有助于了解COMISA 的發(fā)生機制及尋找更佳的治療方法。

5.3 創(chuàng)傷后應激障礙創(chuàng)傷后應激障礙介導OSA與失眠的關系，在軍事人員、創(chuàng)傷患者等特殊人群中，COMISA的患病率比普通人群高［8，47］。對12篇相關研究文獻分析發(fā)現(xiàn)［48］，當呼吸暫停指數(shù)>5 次/h，創(chuàng)傷應激障礙患者中OSA 的患病率高達75.7%，大于10 次/h，OSA 患病率達43.6%。由此可見，創(chuàng)傷應激障礙是發(fā)生COMISA 的危險因素。

5.4 低氧研究發(fā)現(xiàn)［49］，夜間缺氧可能是COMISA發(fā)生的重要因素，夜間低氧血癥與COMISA 伴發(fā)的失眠及心血管疾病的患病率明顯相關。夜間低氧血癥的改善可使COMISA 中的OSA 及失眠癥狀也獲得明顯的改善，具體改善程度多大，仍需進一步研究。

6 局限性及未來展望

目前關于COMISA 的研究雖然有了一定的進展，但其發(fā)病機制尚不夠明確，治療方法也未能夠取得全面的療效。在OSA 非手術治療方面，已確認CPAP、口腔矯治器可有效治療OSA 患者，減低睡眠呼吸暫停指數(shù)，提高血氧飽和度，但是否有效治療OSA 的失眠癥狀患者，仍需加大樣本量進一步驗證；在失眠的治療方面，藥物與CBFI 已被證實可有效治療失眠癥狀，但對失眠癥狀的OSA 是否能有效治療，仍缺乏足夠依據(jù)。所以，今后專業(yè)的臨床醫(yī)生及相關研究人員仍需對COMISA 發(fā)病機制、治療方法等進行更深入的研究。