急性烏頭堿中毒致心律失常的治療方法應用進展

張偉，李芳，劉志文，嫡娥姆，孫圣杰，喬鵬飛，陳安寶

昆明醫科大學第二附屬醫院第二臨床醫學院急診科，昆明650106

含烏頭堿類的植物種類繁多，如草烏、附子、附片、雪上一枝蒿等，其主要成分為烏頭堿，毒性極強，人類口服0.2 mg 即可中毒，2～5 mg 即可致死，中毒患者病死率可達5.5%［1］。80%～100%烏頭堿中毒患者會發生心律失常，是中毒患者主要的死亡原因［2］。患者心電圖表現為多型性和多種類型心律失常并存，以室性心律失常最為常見。文獻［3］報道，心律失常的發生機制涉及迷走神經的異常興奮、心肌細胞離子通道功能的改變、心肌細胞縫隙蛋白脫磷酸化、心肌線粒體能量代謝障礙、心肌細胞氧化損傷等。目前，急性烏頭堿中毒致心律失常的主要治療方法是藥物療法，如阿托品、利多卡因、胺碘酮等，鎂離子制劑、中藥制劑是重要的輔助藥物，若上述藥物治療無效，可以嘗試靜脈推注脂肪乳；血液灌流也可清除體內的烏頭堿，加速轉歸；但發生惡性心律失常難以糾正時，臨時起搏器和體外膜肺氧合（ECMO）技術是最為有效的手段。現就急性烏頭堿中毒致心律失常治療方法的應用研究進展情況綜述如下。

1 藥物療法在急性烏頭堿中毒致心律失常治療中的應用

1.1 利多卡因 利多卡因屬Ⅰb 類抗心律失常藥，作用于心肌細胞膜鈉通道，抑制Na+內流，降低細胞自律性，可有效地抑制心室異位心律［4］。臨床研究表明，利多卡因對烏頭堿引發的室性心律失常有明顯效果，常作為治療頻發室早、多形性室早、室速、QT 間期正常的尖端扭轉型室速等的首選藥物［5］。由于利多卡因存在起效緩慢，對部分患者療效不佳，且用藥后可能導致感覺異常、嗜睡、肌肉震顫、乏力、甚至是呼吸抑制等多種不良反應，使其臨床應用受到一定的限制。

1.2 氟卡尼 氟卡尼屬Ic類抗心律失常藥物，可抑制電壓依賴性鈉通道。已有研究表明，氟卡尼是烏頭堿致心律失常的有效治療方法。早在1987 年，GUTIéRREZ等［6］發現，氟卡尼是減輕烏頭堿中毒大鼠死亡風險最有效的Ⅰ類抗心律失常藥物。KISHIDA等［7］的研究也證實，氟卡尼可有效逆轉烏頭堿引起的尖端扭轉型室速。隨后TAI等［8］將氟卡尼用于臨床治療中，成功轉復2例烏頭堿中毒致室性心律失常。

1.3 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑為抑制交感神經興奮的常用藥物，是藥物治療心室電風暴（VES）的基石［9］。重度烏頭堿中毒可發生VES，其機制主要是與交感神經過度興奮有關。普萘洛爾親脂性強，具有較強的中樞抗交感作用，可以通過中樞和外周更好地抑制交感活性，在VES 的救治中具有一定優勢［10］。當患者存在左心室射血功能降低引起血流動力學改變時，短效的艾司洛爾則更具優勢。研究證實，發生VES 時，普萘洛爾為首選藥物，如果出現血流動力學不穩定時，則艾司洛爾更為合適［11］。值得注意的是，β 受體阻滯劑聯合胺碘酮可進一步提高VES的救治效果［12］。

1.4 胺碘酮 胺碘酮是Ⅲ類抗心律失常藥物，兼具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用，因此具有廣泛的抗心律失常作用。研究［13］表明，胺碘酮可明顯減少貓烏頭堿所誘導的心房顫動發生。XU等［14］也發現，胺碘酮可有效抑制大鼠烏頭堿誘發的室性心律失常。在臨床應用中，胺碘酮治療烏頭堿引起的室性心律失常也取得了較好效果。與傳統抗心律失常藥利多卡因相比較，胺碘酮對室性心律失常治療的效果優于利多卡因，且不良反應少，起效時間短，安全性高，故可考慮將胺碘酮作為首選抗心律失常藥物［5］。近年來，胺碘酮聯合利多卡因治療也受到臨床的關注。祝蕾等［15］認為，胺碘酮聯合利多卡因的療效優于單獨使用利多卡因。但是，由于該研究樣本量較小，是否聯合用藥優于單獨用藥還有待進一步的研究。

1.5 阿托品 阿托品能夠迅速對抗迷走神經過度興奮，解除烏頭堿對竇房結和房室結的抑制作用，在提高竇房結節律的同時，對心肌異位興奮點可產生一定的抑制作用，故阿托品是救治烏頭堿中毒致心律失常的基礎用藥。阿托品可用于顯著竇緩、房室傳導阻滯等緩慢性心律失常，對于房性心動過速、室性心動過速等快速型心律失常亦適用［16］。阿托品在治療緩慢型心律失常時可單獨使用，如患者出現室早、室性心動過速等心律失常時常與胺碘酮、利多卡因等藥物聯合使用。研究表明，阿托品劑量過大可引起房顫、室早、室速、室撲、室顫等快速性心律失常。因此，阿托品的使用劑量和次數應根據患者的中毒程度、瞳孔變化、皮膚干度、心率情況而定，不必達到阿托品化。

1.6 鎂離子 鎂離子為鈣離子的天然阻滯劑，對逆轉QT 間期延長的尖端扭轉室速有較好的治療作用［17］。此外研究發現，鎂離子還可通過阻斷Na+通道對抗烏頭堿誘發的室性心律失常［18］。魏紅江等［19］研究證實，靜脈使用硫酸鎂可明顯抑制烏頭堿中毒致的室性心律失常。康琪［20］的研究也得到相似的結果，硫酸鎂使中毒患者的平均室性心律失常控制時間明顯縮短。近年來有學者將牛磺酸－鎂配位化合物應用于烏頭堿中毒動物，發現該化合物可拮抗烏頭堿引起的心律失常，提示其可能是一種治療烏頭堿中毒的潛在抗心律失常藥物［21］。

1.7 脂肪乳劑 脂肪乳劑對脂溶性毒物具有解毒作用［22］。烏頭堿屬于雙脂型生物堿，在人體內具有較強的脂溶性［23］。SHIN 等［24］報道，1 例烏頭堿中毒致室速患者經胺碘酮治療無效，予靜脈注射脂肪乳劑后成功轉復為竇性心律。陳斌等［25］也將脂肪乳劑應用于32例烏頭堿中毒的治療中，發現心律失常恢復時間明顯短于對照組。以上研究為臨床治療急性烏頭堿中毒致心律失常提供了新的思路和方法。目前脂肪乳在解毒劑量方面上存在爭議，2017 年美國醫學毒理學建議20%脂肪乳劑以1.5 mL/kg的劑量推注，然后以0.25 mL/（kg·min）的速度輸注，持續30～60 min，最大輸注量為10 mL/kg［26］。

1.8 中藥制劑 中藥制劑是心律失常治療的研究熱點之一，近年來已逐漸成為心律失常患者的輔助治療措施。臨床報道表明，靜滴雙黃連粉針劑聯合胺碘酮治療烏頭堿中毒致嚴重室性心律失常取得顯著效果［27］。楊洞洞等［28］發現，在附子中毒患者給予胺碘酮或利多卡因治療的同時，口服甘草濃煎，明顯縮短了患者室性心律失常時間和住院時間。也有學者在常規抗心律失常治療的基礎上，給予生脈注射液，結果顯示生脈注射液能夠縮短烏頭堿中毒患者心律失常的時間［29］。近年研究還證實，人參、穿心蓮內酯、馬錢苷元等中藥制劑在烏頭堿誘導的大鼠心律失常中具有一定的抗心律失常作用。

2 血液凈化療法在急性烏頭堿中毒致心律失常治療中的應用

血液灌流是將患者的血液引入裝有固態吸附劑的灌流器中，通過吸附作用，清除血液中透析不能清除的外源性或內源性毒素、藥物或代謝廢物的一種血液凈化技術。烏頭堿相對分子質量為645.74，與血液中蛋白結合后可形成更大相對分子質量的物質，可利用血液灌流吸附清除。邱俏檬等［30］認為，血液灌流可有效降低兔血中的烏頭堿濃度。臨床研究也證實，烏頭堿中毒患者出現藥物難以控制的心律失常時，可以選擇血液灌流，早期應用可迅速糾正心律失常使心電圖恢復正常，療效顯著［16］。在進行血液灌流時，應至少持續性進行2 h時，可以清除血液中76%～80%的毒物，對于病情較嚴重的患者，可能已經出現腦水腫、肺水腫、深昏迷等，也可采用此種凈化模式來挽救，既可保證毒物被徹底清除，還可以減輕腦水腫、改善患者的肺水腫，改善心腦功能，維持機體內環境的穩定，降低患者的死亡率。若患者出現鈉水潴留、充血性心衰、電解質紊亂、腎衰竭、嚴重全身炎癥反應，單純血液灌流不能糾正患者內環境紊亂，也不能清除中毒致腎功能衰竭患者體內的肌酐，而聯合血液透析或連續性靜靜脈血液濾過治療可以彌補這一點。大量研究表明，急性烏頭堿中毒致心律失常在常規救治的基礎上，聯合應用血液凈化療法治療，可以更快速地緩解患者中毒癥狀，恢復正常心臟節律。

3 臨時起搏器在急性烏頭堿中毒致心律失常治療中的應用

臨時心臟起搏是一種非永久性植入起搏電極導線的臨時性或暫時性人工心臟起搏術。起搏電極導線放置時間通常為2 周以內，起搏器均置于患者體外，待達到診斷、治療和預防目的后隨即將起搏電極導線撤出，如仍需繼續起搏治療則需要考慮置入永久性心臟起搏器。臨時起搏技術可通過發放閾上脈沖刺激，提高心率緩慢患者的心率，或抑制心動過速興奮灶（即超速抑制），控制或終止嚴重的心律失常。如果心臟原有的起搏點喪失起作用而使沖動形成受擾，或者心臟固有的傳到系統不能正常工作（如竇性停止、竇房阻滯、竇性心動過緩或某心房、心室出現異位節律，以及心動過速等），起搏器能幫助心臟恢復、接近正常功能。使用臨時起搏器可以獲得以下益處：①使得QT 間期縮短，QT 離散度縮短；②快頻率心臟起搏可以消除長間歇；③有利于心律平穩；④可消除足量應用受體阻滯劑的后顧之憂，防止心率過慢；⑤一旦再發室性心動過速，可以首先利用體外脈沖刺激儀進行超速抑制，部分患者可通過超速抑制終止室速，從而避免多次電除顫對心臟功能的打擊。基于起搏器的上述機制與優勢，2000 年楊瑞巧等［31］首次報道了應用臨時起搏器成功搶救2例重度烏頭堿中毒致嚴重心律失常的患者。隨后黃云巧等［32］也將臨時起搏器用于9 例烏頭堿中毒致惡性心律失常患者治療中，所有患者均存活。以上研究表明，臨時起搏技術對轉復烏頭堿致嚴重心律失常具有較高的成功率，為急性烏頭堿中毒致心律失常提供了新的治療方法，具有廣闊的應用前景。

4 ECMO 技術在急性烏頭堿中毒致心律失常治療中的應用

ECMO具有替代人體肺臟和心臟的功能，可以對重度心肺功能衰竭患者進行長時間心肺支持，為危重癥的搶救贏得寶貴的時間。近年來隨著ECMO 廣泛應用于臨床，急危重癥患者救治成功率不斷提高，為重度烏頭堿中毒治療提供新的方向。烏頭堿中毒合并重度心律失常常常引起呼吸循環衰竭，而ECMO可以為危重癥患者提供長時間呼吸支持和循環支持，應用ECMO可以為搶救烏頭堿中毒贏得時間。ECMO可能是難治性室性心律失常的理想選擇，如果無法終止或控制嚴重的室性心律失常，讓患者接受ECMO是一個相對簡單的解決方案。早在2007年，FUJITA等［33］通過ECMO技術聯合藥物治療成功搶救1例室速、室顫合并血流動力學不穩定的重癥烏頭堿中毒患者。

近年來，國內學者也嘗試將ECMO 技術用于重度烏頭堿中毒的搶救治療。柏勇等［34］將ECMO 技術應用于7例重度烏頭堿中毒患者，其中存活6例，1例死于多臟器功能衰竭。以上研究表明，在常規治療的基礎上聯合ECMO 技術治療效果確切，為救治重度烏頭堿中毒提供了新的方向。也有學者認為對于重度烏頭堿中毒者盡量在心室電風暴發生之前行ECMO 輔助治療，盡可能降低患者的死亡率、減少并發癥以及改善預后［34］。考慮到目前ECMO 在重癥烏頭堿中毒患者中只是小范圍臨床試驗，是否有必要及早應用還有待進一步臨床觀察。

綜上所述，烏頭堿中毒所致心律失常是臨床上常見的危急重癥，嚴重時可致患者死亡，提高對心律失常的處置能力已成為急性烏頭堿中毒救治中的關鍵環節；輕中度中毒患者合理應用阿托品、利多卡因、胺碘酮等藥物，可有較好的治療效果；重度中毒合并惡性心律失常可根據患者的不同情況，選擇應用β 受體阻滯劑、血液凈化療法、臨時起搏器、ECMO 技術等治療措施。脂肪乳在脂溶性毒物中毒中的應用為臨床救治烏頭堿中毒致心律失常提供了新的思路和方法，下一步可繼續探究脂肪乳抗心律失常的應用劑量及安全性；中藥制劑表現出了一定的抗心律失常作用，但其機制尚無闡述；臨時起搏器能有效逆轉惡性心律失常，聯合藥物抗心律失常能達到事半功倍的效果，在烏頭堿中毒中應用前景廣闊；ECMO 技術能維持患者的呼吸和循環，幫助患者度過危險時期，也能為臨床實施血液凈化療法、臨時起搏器等手段提供保障，可能是未來治療重癥患者并發惡性心律失常的研究熱點。