腎上腺素能類藥物在剖宮產(chǎn)術患者腰麻后低血壓防治中的應用進展

杜楚楚，陳偉，陳永權

皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院麻醉科，安徽蕪湖241000

近年來，全球剖宮產(chǎn)率逐步上升，一些國家可能超過40%［1］。剖宮產(chǎn)術要求麻醉藥物見效快，肌肉松弛效果好，保證母嬰安全，最常用的麻醉方法是腰麻，而腰麻后最常見且最嚴重的并發(fā)癥就是低血壓，通常定義為產(chǎn)婦收縮壓＜100 mmhg 或＜80%基線，發(fā)生率超過70%。腰麻主要阻滯交感神經(jīng)，增加迷走神經(jīng)張力，使小動脈血管擴張和全身血管阻力增加，通暢區(qū)血管收縮代償不足，導致低血壓，給母嬰帶來許多不良影響，如胸悶，惡心、嘔吐、胎兒酸中毒等。因此，防治產(chǎn)婦腰麻后低血壓的發(fā)生一直是麻醉醫(yī)生關心的熱點問題。由于臨床靜脈補液效果有限，腎上腺素能類藥物的使用被作為剖宮產(chǎn)術腰麻后低血壓防治的主要手段，最常用的包括麻黃素、苯腎上腺素、去甲腎上腺素。麻黃素防治腰麻后低血壓起效緩慢，快速耐受，刺激胎兒代謝，引起胎兒酸血癥，臨床使用率逐漸降低。苯腎上腺素不易引起胎兒酸中毒，但會增加產(chǎn)婦心動過緩不良事件的發(fā)生。去甲腎上腺素能提供更穩(wěn)定的心率和心輸出量，對新生兒結局無明顯不利，可能是一種更適合產(chǎn)科麻醉的腎上腺素能藥物。現(xiàn)就腎上腺素能類藥物在剖宮產(chǎn)術患者腰麻后低血壓防治中的應用進展綜述如下。

1 麻黃素在剖宮產(chǎn)術患者腰麻后低血壓防治中的應用

麻黃素是一種刺激α 和β 受體的腎上腺素能藥物，起效慢，作用時間長；主要是間接影響機體，也有微弱的直接作用，直接作用是刺激β1受體增加心輸出量和心率，間接作用是收縮血管，引起交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素遞質。動物羊藥物誘發(fā)性低血壓研究模型顯示［2］，子宮和胎盤的交感神經(jīng)失活，改善子宮的血供，曾是維持子宮血流的最佳腎上腺素能類藥物，隨后一直被作為產(chǎn)婦低血壓防治的經(jīng)典藥物。2001 年的一項關于選擇性剖宮產(chǎn)術腰麻中低血壓的預防和處理的實踐調查［3］中，有95.2%的人選擇麻黃素，隨后2011年的實驗調查［4］，在預防低血壓方面，仍有37%的人使用麻黃素。

麻黃素通常為靜注，KANG 等［5］將麻黃素靜滴量與靜注量進行了比較，結果證明靜滴可以更有效地保持產(chǎn)婦血壓接近基線值。此外研究表明，腰麻后立即使用麻黃素可防止血壓進一步下降，同時能減少產(chǎn)婦惡心、嘔吐和新生兒酸中毒的發(fā)生。為評價預防性麻黃素預防脊髓麻醉相關性低血壓的效果，VERCAUTEREN 等［6］在50 例剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦腰麻后立即給予麻黃素5 mg 或生理鹽水靜注，研究表明小劑量麻黃素（單次靜注5 mg）可顯著降低選擇性剖宮產(chǎn)小劑量脊髓麻醉下低血壓發(fā)生率，限制低血壓的嚴重程度。

目前，存在小劑量的麻黃素是否能夠有效降低腰麻后低血壓的風險的疑問。研究［7］發(fā)現(xiàn)，小劑量麻黃素并不適合提高血壓，大劑量的麻黃素又會引起胎兒酸中毒，主要與其高脂溶性，可通過胎盤，激動β 腎上腺素受體直接影響胎兒的新陳代謝有關。最近研究［8］指出，麻黃素和苯腎上腺素在用于防治剖宮產(chǎn)術腰麻后低血壓的發(fā)生率沒有顯著差異，但是苯腎上腺素可以維持胎兒臍動脈血pH 值處于較高水平。因此，筆者建議使用苯腎上腺素代替麻黃堿預防和治療腰麻后臍帶剪斷前的低血壓，降低胎兒酸中毒的風險。

2 苯腎上腺素在剖宮產(chǎn)術患者腰麻后低血壓防治中的應用

苯腎上腺素作為合成的高選擇純α 受體激動劑，直接作用于α1受體，收縮動靜脈，使外周阻力和回心血量增加，冠狀動脈灌注壓升高，從而使血壓維持在一定的水平。肌肉注射1 h 或靜注15～20 min可立即起效，被認為是防治產(chǎn)婦腰麻后低血壓一線血管收縮劑。值得注意的是，苯腎上腺素可反射性地降低產(chǎn)婦的心率，導致產(chǎn)婦竇性心動過緩，不適用于心率過慢的產(chǎn)婦。

相對于麻黃素，苯腎上腺素更有針對性，且起效快，作用持久，能顯著提高胎兒臍血的pH值，降低新生兒酸中毒的風險和產(chǎn)婦惡心嘔吐的發(fā)生率。VESSER 等［9］發(fā)表了一項薈萃分析，比較了1 069 例剖宮產(chǎn)術期間腰麻產(chǎn)婦的20 項試驗中苯腎上腺素和麻黃素的差異，結果表明，苯腎上腺素較麻黃素發(fā)生胎兒酸中毒風險小，惡心、嘔吐發(fā)生率低。MON等［10］比較了靜注100 μg/min 和5 mg/min 麻黃素預防腰麻后低血壓的效果，發(fā)現(xiàn)兩組血液動力學穩(wěn)定性無差異，但麻黃堿組與胎兒酸中毒有顯著相關性。GUO 等［11］采用多普勒超聲測量子宮胎盤的相關血流指數(shù)，比較了60例擇期腰麻剖宮產(chǎn)術婦女連續(xù)靜注去甲腎上腺素（50 μg/min）和麻黃素（4 mg/min）的情況，結果表明兩組藥物對胎盤血管阻力均無明顯不良反應，這一結果與之前慢性綿羊研究模型［12］中的結果相矛盾，即苯腎上腺素給藥相對麻黃素給藥與子宮、胎盤血流動力學受損以及胎兒乳酸濃度增加有關，猜測可能是因為胎盤的結構和功能不同以及不同物種的腎上腺素能受體在胎盤中的分布不同。一項薈萃分析［13］顯示，腎上腺素和麻黃素均能有效維持擇期、急診剖宮產(chǎn)、先兆子癇產(chǎn)婦血流動力學穩(wěn)定，但苯腎上腺素組新生兒酸中毒發(fā)生率低。因此，筆者建議在有潛在胎兒窘迫風險的急診剖宮產(chǎn)中，苯腎上腺素可作為麻黃素的替代藥物，盡管還未有文獻證實苯腎上腺素是否可有效改善胎兒宮內窘迫。

目前，臨床上單次靜注苯腎上腺素常用劑量為40～100 μg。LIU 等［14］指出，苯腎上腺素預防和治療剖宮產(chǎn)術腰麻后低血壓的ED90 為100 μg。筆者發(fā)現(xiàn)，研究人員更傾向于使用微泵持續(xù)輸注去甲腎上腺素，而不是間歇靜脈推注，這可能與臨床使用和管理的方便性有關。SIDDIK-SAYYID 等［15］認為，連續(xù)靜脈泵注較單推苯腎上腺素能較好地維持擇期剖宮產(chǎn)術產(chǎn)婦血壓，與基礎值更接近，惡心和嘔吐的發(fā)生率也較低。在一項隨機對照試驗中，與固定劑量（37 μg/min）輸注苯腎上腺素相比，按公斤體質量［0.5 μg/（kg·min）］輸注低血壓發(fā)生率更低［16］。臨床醫(yī)生對去甲腎上腺素固定劑量滴定輸注的應用有很多研究，但筆者認為按公斤體質量計量去甲腎上腺素的劑量遵循藥理學規(guī)律，易于控制，更適合臨床研究。KUHN 等［17］發(fā)現(xiàn)，單次靜注0.25 μg/kg 苯腎上腺素后輸注0.25 μg/（kg·min）能更好地維持腰麻后產(chǎn)婦血壓的穩(wěn)定，同時不良反應較少。之后有研究者改良了輸注系統(tǒng)，運用計算機控制閉合回路反饋自動輸注苯腎上腺素，使用了單次間斷注射的方法取代原來的持續(xù)輸注，認為采用計算機控制單次輸注的方式要比原來的持續(xù)輸注的方式更能夠精準地控制血壓［18］。先前對苯腎上腺素應用于剖宮產(chǎn)術的研究大多排除了肥胖產(chǎn)婦，GEORGE 等［19］主要觀察預防性輸注苯腎上腺素的肥胖患者術中惡心嘔吐的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)預防性輸注去腎上腺素可有效減少術中惡心、急診止吐藥的使用及術后早期嘔吐的發(fā)生率。NIKOOSERESHT 等［20］和GEORGE 等［19］研究方法類似，不同點在于參與者為120 例擇期剖宮產(chǎn)術腰麻的健康婦女，主要觀察指標為產(chǎn)婦血流動力學變化，與預防性推注（100 μg）苯腎上腺素和安慰劑相比，預防性輸注苯腎上腺素（50 μg/min）在降低低血壓發(fā)生率方面更有效。趙嫣紅等［21］研究提出預防剖宮產(chǎn)術腰麻后低血壓所需靜脈推注苯腎上腺素ED90劑量為116.5 μg，臨床首次運用靜脈推注推薦使用苯腎上腺素120 μg。LIU 等［22］認為，重度子癇前期患者的剖宮產(chǎn)手術苯腎上腺素單次靜脈推注ED90 為62.00 μg 是安全有效的。研究［23］發(fā)現(xiàn)，苯腎上腺素組較去甲腎上腺素組的阻滯平面低，考慮可能是苯腎上腺素使硬膜外靜脈叢強烈收縮，擴張硬膜外腔。與既往的研究類似，苯腎上腺素與麻黃素用于剖宮產(chǎn)術腰麻時，苯腎上腺組的麻醉平面也顯著較低。

總之，苯腎上腺素應用于產(chǎn)科手術似乎前景廣闊，傾向于按照公斤體質量智能控制給藥維持產(chǎn)婦血流動力學的平穩(wěn)，但仍需要進一步研究以達到預期的藥理效果。

3 去甲腎上腺素在剖宮產(chǎn)術患者腰麻后低血壓防治中的應用

去甲腎上腺素是交感神經(jīng)節(jié)后腎上腺素能神經(jīng)末梢自然釋放的主要兒茶酚胺之一，是一種強效的α1腎上腺素能受體激動劑，合并微弱β 腎上腺素能受體激動作用，具有直接正性肌力和血管收縮作用。與苯腎上腺素相比，去甲腎上腺素的β 腎上腺素能受體興奮作用較弱，可使產(chǎn)婦血壓升高的同時，增加心輸出量，從而降低心動過緩的發(fā)生率，這一優(yōu)勢使最近的研究嘗試用去甲腎上腺素代替苯腎上腺素作為產(chǎn)科麻醉中的腎上腺素能藥物。

考慮到腎上腺素能藥物可能影響胎盤血流，在臨床產(chǎn)科麻醉中使用去甲腎上腺素前應明確其對新生兒和胎兒的影響。ONWOCHEI 等［24］在間斷靜注序貫劑量去甲腎上腺素預防剖宮產(chǎn)術中低血壓的研究中發(fā)現(xiàn)，40 例應用去甲腎上腺素≤6 μg 的新生兒中有6例臍帶血pH＜7.20。針對這種現(xiàn)象，COOPER等［25］提出了去甲腎上腺素對臍動脈pH 值影響的擔憂。HASANIN 等［26］發(fā)現(xiàn)，輸注0.025 mg/（kg·min）去甲腎上腺素后胎兒酸中毒發(fā)病率為10.5%，0.05 mg/（kg·min）去 甲 腎 上 腺 素 為 8.6%，0.075 mg/（kg·min）去甲腎上腺素為8.3%，胎兒酸中毒的發(fā)生率較高，但與輸液率無關。然而，這些劑量研究沒有使用苯腎上腺素的對照組。MOHTA等［27］設計了一項隨機對照試驗，比較了在選擇性剖宮產(chǎn)術中靜注去甲腎上腺素和苯腎上腺素對低血壓的影響，發(fā)現(xiàn)兩組間心動過緩的發(fā)生率沒有顯著差異，但苯腎上腺素的總劑量高于去甲腎上腺素，臍血pH 值也較高。另一項研究指出，剖宮產(chǎn)術中使用去甲腎上腺素引起胎兒酸中毒的風險是使用苯腎上腺素的兩倍多［28］。KEE 等［23］以新生兒臍血pH 為主要觀察指標，比較苯腎上腺素（100 μg/mL）和去甲腎上腺素（6 μg/mL）預防和治療剖宮產(chǎn)術腰麻后低血壓，表明與去甲腎上腺素相比，去甲腎上腺素在剖宮產(chǎn)術中對新生兒臍動脈血氣無明顯影響，為去甲腎上腺素在產(chǎn)科麻醉中應用，確保胎兒安全提供了依據(jù)。但是，研究中去甲腎上腺素組胎兒血糖升高，并懷疑是藥物由母體經(jīng)胎盤轉移所致，目前去甲腎上腺素是否通過胎盤轉移仍存在爭議。此外，對于一些特殊產(chǎn)婦，如子癇前期產(chǎn)婦，大劑量去甲腎上腺素和苯腎上腺素在防治腰麻后低血壓的效果相似，但提高了產(chǎn)婦和新生兒的安全性［29］。

研究［30］認為，剖宮產(chǎn)術中單次輸注100 μg 去甲腎上腺素的療效相當于8 μg 去甲腎上腺素。VALLEJO 等［31］發(fā)現(xiàn)，立即或持續(xù)靜滴去甲腎上腺素［0.05 g/（kg·min）］和苯腎上腺素［0.1 g/（kg·min）］后低血壓發(fā)生率無顯著性差異，心率、心輸出量等次要指標無顯著性差異。ONWOCHEI 等［24］確定了單次靜注去甲腎上腺素的ED90 為5.49 μg，目標是維持基礎血壓在80%收縮壓，推薦單次靜注去甲腎上腺 素ED90 為6 μg。HASANIN 等［26］研 究 發(fā) 現(xiàn)，0.05 μg/（kg·min）和0.075 μg/（kg·min）的去甲腎上腺素持續(xù)輸注可顯著減少腰麻后低血壓的發(fā)生。但是，試驗中所有產(chǎn)婦麻醉手術期間均未進行心輸出量的監(jiān)測，且均為擇期手術患者，所以本研究結果可能并不能推廣至急診手術患者。FU 等［32］根據(jù)體質量調整0.08 μg/（kg·min）的速度靜脈泵注去甲腎上腺素預防剖宮產(chǎn)術腰硬聯(lián)合麻醉期間低血壓，認為可以有效預防90%的產(chǎn)婦低血壓發(fā)生。基于目前的研究，去甲腎上腺素用于防治剖宮產(chǎn)術腰麻后低血壓的劑量，還需要進一步試驗研究及驗證。

最近兩項研究比較了去甲腎上腺素和麻黃素在腰麻平衡剖宮產(chǎn)術中的降壓效果，去甲腎上腺素與麻黃素相比，可以保持產(chǎn)婦血壓和子宮動脈血流，術中低血壓和高血壓的發(fā)生率較低，心動過緩和心動過速的頻率也較低，麻醉時去甲腎上腺素的使用少于麻黃素。剖宮產(chǎn)術中，去甲腎上腺素可替代降壓藥物維持產(chǎn)婦血壓，對新生兒預后無不良影響。筆者認為，通過對去甲腎上腺素在產(chǎn)科麻醉中應用的不斷研究，逐漸清楚去甲腎上腺素相較于苯腎上腺素和麻黃素可能更適合作為防治腰麻后低血壓的腎上腺素能藥物。

綜上所述，在剖宮產(chǎn)術腰麻中用于防治腰麻后低血壓常用的腎上腺素能類藥物主要為麻黃素、苯腎上腺素、去甲腎上腺素。麻黃素起效緩慢，快速耐受，但刺激胎兒代謝，可導致胎兒酸血癥。苯腎上腺素不易引起胎兒酸中毒，但會增加產(chǎn)婦心動過緩不良事件的發(fā)生。去甲腎上腺素能提供更穩(wěn)定的心率和心輸出量，對新生兒結局無明顯不利，可能是一種更適合產(chǎn)科麻醉的腎上腺素能藥物。雖然防治剖宮產(chǎn)術腰麻后低血壓最有效的方法是使用腎上腺素能藥物，但如何能對擇期剖宮產(chǎn)、急診剖宮產(chǎn)、健康孕產(chǎn)婦、肥胖孕產(chǎn)婦及合并子癇孕產(chǎn)婦母嬰影響最小，防治腰麻后低血壓發(fā)生效果最佳，并采用適合的給藥方式和給藥劑量，一直存在爭議，藥物的選擇和應用必須充分考慮藥物的療效及臨床應用的可行性，臨床醫(yī)師仍需在臨床試驗中，平衡孕產(chǎn)婦血流動力學和胎盤血供以及對胎兒酸堿平衡的影響，最大程度地預防和降低腰麻剖宮產(chǎn)術后低血壓的發(fā)生率，確保母嬰安全。