宮頸癌篩查策略的變遷及思考

馮同富

華中科技大學同濟醫學院附屬湖北婦幼保健院婦科（武漢 430070）

宮頸癌是全球第四常見的女性惡性腫瘤，它是宮頸被高危型人乳頭瘤病毒（high risk?human papilloma virus，HR?HPV）長期、持續感染引起的。隨著HPV 疫苗的推廣，其成為唯一一個可以早期預防并有望徹底根除的癌癥。即便如此，宮頸癌的診治和防控任務仍非常艱巨。2018年，全球宮頸癌新發和死亡病例分別高達57 萬和31.1 萬，中國和印度就占了總量的三分之一以上。其中，中國有10.6 萬例新發和4.8 萬例死亡［1］，另外，近幾年宮頸癌的發病呈現年輕化的趨勢，因此，為了有效消除宮頸癌，2020年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）提出了90?70?90 目標，即90%的女孩在15 歲前完成HPV 疫苗接種；70%的女性在45 歲前接受高效檢測方法篩查；90%癌前病變和宮頸癌患者得到規范診療［2］。為了實現上述目標，除了疫苗的接種推廣外，科學、有效的宮頸癌篩查將變得非常重要。當前，發布宮頸癌篩查指南的學術組織較多，各指南間也因國情和臨床立場的不同存在些許差異，加上各指南也在不停的更新改進之中，因此，如何看待宮頸癌篩查策略的變遷和改進？究竟以哪個篩查指南為準？成為一個必須思考的重要問題。另外，中國的宮頸癌篩查起步相對較晚，篩查資源地區分布不平衡，篩查的標準認識不統一，篩查的策略存在較大差異性，篩查不足與篩查過度并存，所以，宮頸癌的篩查有待進一步規范和優化。因此，全方位地回顧宮頸癌篩查策略的歷史變遷，深入地思考篩查過程中的關鍵問題，總結篩查經驗和不足，對我國科學、高效、精準地開展宮頸癌篩查有著重要的理論意義和臨床指導作用。

1 宮頸癌篩查策略的變遷

1.1 宮頸癌篩查策略的變遷全球不同的學術組織基于循證醫學及各個組織的臨床立場，在不同的歷史條件下先后公布了不同的篩查方案或策略。傳統上，宮頸癌的篩查策略是以細胞學檢查為主體的。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）2003年批準HPV 檢測用于對細胞學進行分流，首次正式將HPV 檢測納入宮頸癌的篩查策略中。2006年，美國陰道鏡和宮頸病理學會（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）將宮頸細胞學和HPV 的聯合篩查寫入宮頸癌的篩查指南，肯定了聯合篩查的重要作用和意義。2012年，美國癌癥學會（American Cancer Society，ACS）、ASCCP 和美國臨床病理學會（American Society for Clinical Pathology，ASCP）聯合發布了宮頸癌篩查管理指南（下稱聯合指南），該指南建議：21 歲開始進行每3年一次的宮頸細胞學檢查，30 歲起首選5年一次的宮頸細胞學檢查和HPV 的聯合檢測，第一次把宮頸細胞學和HPV聯合檢測作為主要人群的首選篩查策略，但同時也明確指出不推薦單獨HPV 檢測作為初篩［3］。同年，美國預防服務工作組（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）、美國婦產科醫師協會（The American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）和美國家庭醫師協會均發表推薦聲明贊同上述指南。至此，宮頸癌篩查策略的基本框架形成并得到了幾乎所有權威婦產科學術組織的集體背書。

隨著HPV 檢測在篩查中的嘗試和大量循證醫學數據的積累，宮頸癌的篩查策略在隨后再次出現了新的變化。2008年HR?HPV 檢測開始在歐洲被嘗試用于宮頸癌的初篩，2011年美國又進行了以HPV 作為初篩的首次大規模前瞻性研究，這也是HPV 分型檢測第一次被用于宮頸癌的初篩。基于該研究令人振奮的數據，2014年美國FDA 批準了HPV 檢測可獨立應用于25 歲以上女性宮頸癌的初篩。2015年，ASCCP、ASCP、ACOG、ACS、婦科腫瘤學協會（Society of Gynecologic Oncology，SGO）、美國細胞病理學協會（American Society of Cytopa?thology，ASC）及美國病理學家學會共同討論制定了美國《高危型HPV 檢測作為初篩用于宮頸癌篩查：過渡時期臨床指南》（以下稱《過渡時期臨床指南》）［4］。該指南認為：21～25 歲女性繼續沿用現有的單獨細胞學篩查方案；25 歲及以上女性可采用HR?HPV 初篩，篩查間隔為3年；并第一次提出HPV 16、18 型具有更高的危險性，如檢測陽性應立即轉診陰道鏡檢查；如為非16、18 型HPV 陽性，則應行細胞學分流。至此，HPV 檢測在特定人群中可單獨作為宮頸癌的初篩獲得了學術界的普遍認可。但需要注意的是，這是一個臨時性的過渡指南，其并沒有建議用HPV 初篩代替細胞學單獨篩查和聯合篩查，只是基于篩查效力的相似性，認為HPV 初篩是另外一種可供選擇的方案。因此，2016年新的ACOG 宮頸癌篩查指南，在繼續肯定聯合篩查的同時仍不推薦單獨HPV 檢測作為初篩。但對于HPV 檢測在宮頸癌篩查中的作用研究仍未停止，2016年，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）推薦在所有分層上均應該使用HPV 檢測［5］，同年，英國國家篩選委員會建議改用HR?HPV 作為宮頸癌的初篩。2018年USPSTF 的更新指南［6］和SGO 的年度報告，均在2012 聯合指南的基礎上去掉了“不推薦單獨HPV 檢測作為初篩”的陳述，肯定了HPV 在特定人群中初篩的價值，而且HPV 篩查的時間間隔被正式改為5年。2019年，英國開始在全國范圍內推廣HPV 檢測的初篩。至此，HPV 檢測在宮頸癌篩查策略中作為初篩獲得了和細胞學檢查與聯合篩查相同的篩查地位。

科學的探索和認識是無止境的。2020年，ACS發表了最新的宮頸癌篩查指南［7］，其建議：首選每5年1 次的主要HPV 檢測，若無法進行，則次選聯合檢測或僅細胞學檢查，而且指南明確提出聯合檢測或僅細胞學檢查是過渡性的，一旦可行主要HPV 檢測則應取代聯合檢測和僅細胞學檢查。2021年，WHO 也發布了最新的宮頸癌篩查指南，也推薦HPV?DNA 檢測作為宮頸癌篩查的首選篩查方法［8］。至此，HPV 檢測從不被認可到納入聯合篩查，再到可以作為初篩，再到被列為首選推薦，最終確定了其在宮頸癌篩查策略中的核心地位。

1.2 HPV 檢測成為一線初篩方案HPV 檢測敏感性較高，但特異性略低，而細胞學檢查敏感性較差，但特異性稍高，兩者具有互補作用。因此，在過去相當長的一段時間里，HPV 和細胞學聯合篩查方案被認為是30～65 歲女性最佳的篩查方案。但是，最近的研究發現HPV 檢測在宮頸癌篩查中發揮的作用更大，這體現在以下幾個方面：（1）細胞學為主體的篩查方法具有局限性。其最突出的問題是主觀性強，結果在不同的病理科醫師之間差別較大，細胞學單獨檢查對宮頸高級別病變的敏感性較低，對宮頸腺癌的檢出率不如宮頸鱗癌，需要增加篩查頻率來彌補這一不足。（2）HPV 陰性對篩查女性的保護作用高于細胞學。2018年加拿大的一項臨床試驗［9］把近兩萬例女性隨機分組并隨訪4年，分別采用細胞學檢查和HPV 檢測，數據提示HPV 檢測的宮頸癌初篩策略顯著優于細胞學檢查。另有臨床試驗［10］表明，和細胞學篩查相比，HR?HPV 對CIN 3+病變、宮頸癌的檢出率分別提高了40%和30%。（3）HPV 陰性對篩查女性的保護作用接近或優于聯合篩查。北加州凱薩醫療機構對990 013 例女性近12年的多輪宮頸癌篩查數據［11］發現，同樣是陰性的篩查結果，在每一輪的篩查中，細胞學方案者5年內CIN3+風險都比HPV 方案或聯合篩查方案高，而單獨HPV 檢測陰性者5年內CIN3+風險甚至相近于聯合篩查雙陰性者。聯合檢測和單獨HR?HPV 檢測相比，其對CIN2+及CIN3+的敏感性稍有提高，但無顯著差異。（4）伴隨著HPV 疫苗的普及，宮頸癌和宮頸高級別病變發病率逐步下降，細胞學篩查結果的假陽性率明顯上升，細胞學篩查的效率更低［7］。（5）HPV 檢測結果可影響CIN3+的長期罹患風險及隨后篩查結果的處理。EGEMEN 等［12］研究發現，聯合篩查雙陰性者，如既往篩查史不清楚，5年內CIN3+風險為0.12%，可5年后復查；如之前有過一次HPV 陽性但細胞學正常的篩查史，其5年內CIN3+風險升高至0.90%，建議1年后復查。（6）聯合檢測并沒有表現出額外的價值，而且HPV初篩比聯合篩查有更高的性價比和成本效益。因此，綜上所述，WHO 及ACS 指南均明確提出把單獨HPV 檢測作為首選的一線篩查方案。雖然HPV檢測的優點眾多，感染HPV 并不意味著一定就會發生宮頸癌。另外，臨床中依然存在不少HPV 陰性的宮頸癌病例，這可能是取材方法不當造成的假陰性，也可能是真陰性。因此，應該多視角去看待HPV 作為初篩的意義。

HPV 的檢測方法眾多，美國FDA 先后共批準了五種HPV 檢測，它們分別是：Hybrid Capture 2（HC2）HPV 檢測、Cervista HPV 檢測、Cobas HPV 檢測、Aptima HPV 檢測以及Onclarity HPV 檢測，這幾項檢測產品各有優缺點，HC2法既不能進行HPV的分組也不能分型，只能明確是否為陽性。Cervista HPV 檢測和Aptima HPV 檢測實現了粗略分組，可以明確HPV 16 和HPV 18 在哪一組別。Cobas HPV 檢測和Onclarity HPV 是目前FDA 唯一批準的兩種主要HPV 檢測，可以具體明確14 種HPV 感染型別（包含HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66 和68），可單獨用于HPV 初篩的推薦檢測，其余三種檢測方法只能和細胞學的聯合檢測。需要特別指出的是，Aptima HPV 檢測技術檢測的是HPV?RNA，其余均檢測的為HPV?DNA。由于HPV 感染通常是短暫的、可以自發清除的，且DNA 檢測只能區分HPV?DNA 靶序列的存在與否，不能確定感染是否活躍或出現潛在的轉化，而Aptima HPV 檢測的是E6/E7 mRNA 的表達，因其只發生在積極感染的細胞中，并且在CIN 的進展過程中總轉錄量增加，因此推測HPV mRNA 的檢測可能在檢測高級別疾病方面更具特異性［13］。來自英國的一項針對225 萬女性的建模研究［14］發現，使用Aptima mRNA 檢測而不是DNA 檢測，可以減少不必要的HR?HPV 檢測90～605 次，減少了細胞學檢測253～477 次，節省成本154 萬英鎊。雖然HPV?RNA 檢測比HPV?DNA 檢測在某些方面具有優越性，但其是基于低質量的、有條件推薦，因此，其僅作為HPV?DNA 檢測的替代方案，篩查間隔也為5年［15］，大部分學術團體都認為DNA 檢測仍是一般女性人群篩查中HPV 檢測的首選方案。

1.3 篩查的開始時間隨著對疾病認識的深入，宮頸癌的篩查起始年齡在不同的歷史時期和國家也有不同的差異。1988年ACS 指南建議有性生活的或年滿18 歲的女性應該開始宮頸癌篩查。2002年ACS 指南又改為有性生活3年的女性應開始宮頸癌的篩查，篩查年齡不應晚于21 歲。2012年ACS、ASCCP、ACOG 等指南均將篩查的開始年齡推后至21 歲［3］，而無論性生活開始的早晚。這一起始年齡獲得了美國絕大部分學術機構的認可并延續至今。2020年ACS 指南進一步將開始篩查的年齡推后至25 歲。篩查開始的年齡不斷推后的原因是，人們認識到暴露于HPV 后的3～5年內遺漏宮頸高級別病變或宮頸癌的風險是很低的。研究數據［7］發現，20～24 歲女性新診斷的宮頸癌僅占全部宮頸癌的0.8%，因宮頸癌死亡的病例數僅占0.5%，而25～29 歲女性新診斷的宮頸癌占全部宮頸癌的4%，因宮頸癌死亡的病例數占3%。另外，<25 歲的女性雖然HPV 感染率很高，但大多為一過性感染，不會進展為癌前病變，即便發展為癌前病變，自然緩解率也很高。大量臨床數據表明，<25 歲人群罹患子宮頸癌的概率極低，篩查對降低浸潤性宮頸癌發病率幾乎沒有益處，甚至還會導致過度治療和其他相關的危害。另外，25～65 歲女性都采用相同的篩查方案，而無需在30 歲之前和30 歲之后采用不同的篩查方案，這樣篩查更簡單，利于醫患雙方的溝通，增加篩查對象的依從性。因此，建議延遲至25 歲時開始宮頸癌篩查，并強烈建議首選主要HPV 檢測。需要注意的是，WHO 作為最重要的世界性的官方衛生機構其給出的最新篩查起始年齡卻是30 歲［16］。個人認為，這是和其身份定位有一定關系，畢竟WHO 的指南是面向包括眾多發展中或落后國家的全球性指南，其需要照顧到經濟、地域、文化、教育等的不平衡性。何況還有學者提出，25～30 歲發現的病例，從疾病的進程上來看，都可以推遲到30 歲以后再處理［4］。因此，宮頸癌初篩的最佳年齡是一個仁者見仁智者見智的過程，還需進一步的研究和討論。我國2017年的《子宮頸癌篩查方案》中，建議的宮頸癌開始篩查的年齡是25 歲，這基本和世界范圍內保持一致。

1.4 篩查的時間間隔篩查的時間間隔取決于疾病進展所需的時間。HPV 相關的宮頸病變大多進展非常緩慢，不同年齡診斷出CIN3+發展到宮頸癌的時間大多為10年左右，這提示癌前狀態是很漫長的過程，因此，總的原則是適合進行低頻率的篩查。基于詢證醫學證據，各大指南［3］均指出，如單純行細胞學篩查，每3年一次即可。每3年單行細胞學篩查就可將一生的宮頸癌風險從3.3%降為0.5%。盡管頻繁的篩查可以進一步降低癌癥風險，但也會帶來潛在的危害。另外，指南［17］特別說明一般風險的女性，無論什么年齡，都不應每年行宮頸癌篩查。無論有無接種疫苗，都要遵循相同的篩查建議，接種疫苗并不是減少篩查頻率的依據［18］。對于行HPV 檢測作為主要篩查手段人群，既往對HR?HPV 測試陰性人群的隨訪時間間隔為3年。但基于更廣泛研究的證據和建模分析結果，自2012年起各大指南將主要HPV 檢測和聯合檢測的時間間隔均定為5年，而2021年最新的WHO指南［8］建議的篩查間隔為5～10年。另外，有學術組織考慮到醫療衛生資源分布的不均衡性，給出了因地制宜的篩查建議［5］。其建議有充足資源的國家和地區（發達國家）25 歲開始篩查，每5年一次；具有較好資源的國家和地區（中等收入國家）30 歲開始篩查，每5年一次，連續兩次陰性后每10年一次；有限資源地區（中等收入國家的鄉鎮）30歲開始篩查，每10年一次；基本資源地區則30歲開始篩查，一生中1～3 次。客觀而言，患者對目前推薦的更長間隔檢查的依從性并不穩定，且有學者擔心，較長的篩查間隔可能會導致拖延而超過建議的篩查時間，進而降低整體篩查指南的遵從。因此，篩查間隔也應在指南的基礎上具體問題具體分析。

1.5 篩查的結束時間2021年最新的WHO指南［8］認為，50 歲以后按照建議的篩查間隔定期篩查且連續兩次陰性就可停止篩查，但這種策略比較粗獷，它是考慮到全球推廣的兼容性做出的。通常，宮頸癌的篩查結束時間還應具體分析、分層處理。2012年的聯合指南［3］建議，對過去20年來曾進行過充分篩查均陰性且無CIN2+及以上病史的女性可終止篩查。既往篩查充分陰性定義為在過去10年中連續3 次僅細胞學檢查陰性或連續2 次聯合檢測陰性，且最近1 次檢查是在近5年內。2016年的ACOG 指南［17］在延續聯合指南要求的基礎上，又明確指出有CIN2+及以上病史者，應在病變自然消退或妥善治療后持續篩查20年，即使超過了65歲。隨后，2019年的ASCCP指南又將有CIN2+及以上病史者繼續篩查的時間延長至25年，如果已經完成了25年的隨訪，則后期每3年篩查1 次，如預期個體壽命有限則建議終止篩查。另外有建模分析表明，篩查至64 歲和69 歲時宮頸癌的死亡率可降低5%和8%，如果將僅細胞學篩查從55 歲推后至70 歲，宮頸癌的終生風險可從1/440 降低至1/1 206，而將主要HPV 檢測從55 歲推后至70 歲可將風險從1/1 940年降至1/6 525，將篩查年齡推后至70 和75 歲的臨床收益非常小，而且會提高陰道鏡檢的費用［19］。因此，2020年ACS 建議［7］年齡65 歲以上的女性在過去25年沒有CIN2+病史并且在此之前的10年內已具備充分陰性篩查的前提下停止任何形式的宮頸癌篩查。對于預期壽命有限的任何年齡的個體中，均可終止宮頸癌篩查。對于已行全子宮切除，且既往沒有CIN2 或更高級別病變的女性，應停止常規篩查且沒有任何理由重新開始。年齡大于65 歲且無預期壽命有限人群，如果先前沒有足夠的陰性篩查記錄，需繼續篩查直到符合終止標準。來自美國的一項研究［20］發現，在從未進行過宮頸癌篩查的老年女性中，宮頸癌的發病率在85 歲以前沒有下降，在近年未進行篩查的女性中宮頸癌的發病率隨年齡增長而增加，從41～45 歲女性的12.1%增加到61～65 歲的18.4%。但基于建模得出的滿足“足夠多的陰性篩查結果”的老年女性停止篩查是否足夠安全？真實世界的研究表明，陰性的篩查結果對女性患宮頸癌的保護作用隨時間的延長而逐步降低。美國一項研究提示，55～79 歲有陰性篩查結果的女性，宮頸癌的發生率從最后1 次陰性篩查結果后的幾年中有下降，但5～7年后其患病風險又達到了未篩查女性的水平。以上研究提示，隨著人類平均壽命的延長，何時停止對滿足足夠陰性篩查結果的老年女性篩查值得進一步研究［21］。

1.6 高危人群的篩查上述討論的篩查策略一般默認的是普通人群，但對于具有高危因素的人群，總的篩查策略是開始的更早、篩查間隔越短、持續的時間越長。高危因素人群包括：HIV 感染女性、免疫缺陷女性、宮內乙烯雌酚暴露女性、既往因CIN2、CIN3 或癌治療女性。除此以外，對于高風險人群（性生活早、性伴侶多、既往多次流產史和不良生活習慣、接觸性陰道流血等）的篩查策略也應個性化處理。目前針對HIV 感染者的宮頸癌篩查策略在2016年ACOG 指南［17］中闡述的最為詳細和全面，該指南指出：無論HIV 病毒的傳播方式，篩查應在有性生活后開始，且開始時間不應遲于21 歲，而且應持續終生。< 30 歲者應在初次診斷HIV 時進行宮頸細胞學檢查。如果初始細胞學檢查正常，則1年后進行下次細胞學檢查。如細胞學連續3年檢查均正常，則可改為每3年進行一次細胞學篩查。不建議< 30 歲的HIV 感染女性行聯合篩查。> 30 歲的HIV 感染女性可行單獨細胞學檢查或聯合篩查。單獨細胞學檢查者，如每年一次，連續3年檢查均無異常，則可每3年篩查一次。HIV 患者聯合篩查均無異常者可3年后行下一次宮頸癌篩查。2016年ASCO 指南［5］建議HIV 感染女性終生的宮頸癌篩查次數應為普通人群的兩倍，可以每2～3年篩查一次。2021年WHO 指南［8］則建議HIV 女性患者應從25 歲開始宮頸癌篩查，每3～5年一次。對于具有其它宮頸癌高危因素的人群其篩查策略參考HIV 陽性女性進行。

另外，目前無證據顯示妊娠期間宮頸上皮內病變比非妊娠期更易發展為宮頸癌，且大多數病變在孕期均無進展或在產后自行緩解。因此，一般認為孕期女性不應進行常規的宮頸癌篩查，妊娠期宮頸上皮內病變也一般僅作觀察，通常建議產后6 周再行相應處理［5］。

1.7 新的篩查方法近年來，宮頸癌的篩查方法和技術有了一些新的發展。研究發現，宮頸細胞共表達P16/Ki?67 與存在CIN2+病變及HR?HPV 持續感染顯著相關。CHEN 等［22］對7 項國外研究進行了薈萃分析，比較ASC?US、LSIL 患者采用P16/Ki?67 雙染色法及HR?HPV 檢測進行分流的特異度和敏感度，結果顯示，兩種方法的敏感度相似，而P16/Ki?67 雙染色法的特異度明顯高于HR?HPV 檢測，提示P16/Ki?67 雙染色法可作為ASC?US、LSIL分流的策略之一。另外，也有研究表明，對于初篩HR?HPV 陽性，分流采用P16/Ki?67 雙染與細胞學相比具有類似或更高的特異性和敏感性，而且可以提供更好的長期風險分［23］。雖然P16/Ki?67 雙染在分流中具有較好的應用前景，但其成本相對較高，目前還缺少國產試劑，國內推廣應用還需要較長時間。

另外有研究發現，HPV 只有與易感人群的基因整合，才能進入宮頸上皮細胞形成持續性感染，最終誘發宮頸癌，因此HPV 與機體正常細胞整合才是致病的關鍵。但目前使用的高危型HPV 檢測方法均無法區分一過性感染和持續性感染。馬丁院士團隊研發的HPV 整合檢測技術是目前最精準的HPV 檢測和分型技術，實現了對高危整合人群的早期精準篩查，顯示出較聯合篩查更高的靈敏度和特異度，可較早的篩查出隱匿性的罹癌高危患者，尤其是對HPV 持續性陽性而陰道鏡檢查陰性的患者，可以做到危險分層管理。這種方法雖然精準但對技術要求高、費用昂貴、耗時，推廣起來有一定難度。除了上述方法外，人工智能宮頸癌實時篩查技術近年來逐步興起，但其篩查的敏感性和特異性還需進一步研究。

2 宮頸癌篩查相關問題的思考

2.1 宮頸癌篩查的質量控制宮頸癌的篩查策略很重要，但其質量控制更重要，否則便有可能滑向形式主義。具體來講，細胞學檢查雖然特異性高，但其敏感度較差，漏診率高，結果的主觀性強，而我國目前細胞學病理醫師及技術人員稀缺，經驗參差不齊，這都是影響細胞學篩查質量的重要因素。

因此，需要加強對細胞學的規范化培訓，制定相應的質量控制標準。HPV 檢測雖然敏感度高，質控容易標準化，但目前國內的HPV 檢測的方法龐雜，有些實驗室的方法還不能用作宮頸癌的篩查。加之部分媒體對HPV 感染的危害渲染過度，病人對此過于恐慌和焦慮，因此無形之中出現了過度檢查和治療的現象，這給患者的身心造成了巨大傷害，所以，HPV 檢測的規范化、指征化、科學化也變得非常重要。

2.2 HPV 疫苗接種對篩查的影響HPV 疫苗接種是宮頸癌的一級預防，雖然接種疫苗不應該成為停止或弱化篩查的理由。但是隨著接種HPV 疫苗的人群增加和時間延長，其對宮頸癌的篩查也產生了一些潛在的影響。（1）疫苗接種后婦女的高級別宮頸病變發生率下降，人群細胞學篩查的有效性被“稀釋”，單純細胞學檢查的假陽性率升高。（2）人群HPV 感染型別流行趨勢發生改變。HPV 疫苗接種后，常見的HPV 型別感染出現下降，其他型別HR?HPV 感染率增高。（3）國內外HR?HPV 感染型別分布存在差異。例如：國內HPV58、52、33、31 在HSIL 中 檢 出 率 也 較 高，因 此，除HPV16、18 型外，上述型別的HPV 感染是否需要轉診陰道鏡以避免漏診，也是一個值得討論的問題。因此，綜上所述，隨著HPV 疫苗的推廣，HPV16、18 陽性感染率下降，細胞學檢查和非分型的HPV 檢測效力減退，建議非HPV16、18 的高危亞型也應單獨列出并單獨報告，以便通過拓展分型的風險分層來提升HPV 篩查的特異性。另外，后疫苗時代篩查的合適起始年齡、安全間隔等是否需要進一步調整仍需更多研究。

2.3 其它問題中國逐步進入老齡化社會，65 歲以上人群隨著年齡的增長，一方面，宮頸癌篩查的獲益逐漸下降，導致的痛苦逐步增加。另一方面，免疫力下降可能引起新的感染或潛在感染的再次激活，導致一小部分宮頸癌的發生發展。另外，絕經后的上皮萎縮可導致假陽性的細胞學篩查結果，因此需要更復雜的篩查。但是到目前為止，65 歲以后各種篩查方法的獲益對比研究還還不多，因此，老年人的篩查策略仍需進一步研究和討論。盡管現有數據表明對老年婦女繼續篩查是有益的，但大部分獲益個體都是那些在65 歲之前沒有充分篩查的個體。在我國，老年人宮頸癌篩查的知曉率和參與率都很低，因此，老年人的宮頸癌篩查面臨不少困境和挑戰。

還有，國內的宮頸癌篩查有待進一步規范。應明確普通人群的篩查策略和臨床患者的隨訪管理是不同的，因二者的檢查目標不同，不能將其混為一談。宮頸癌篩查時既要保證臨床獲益，提高檢出率，降低漏診率，又要減少不必要的機體損害（如過頻的篩查、過度的陰道鏡檢查和活檢等），減少過多的心理負擔和精神焦慮，同時還要兼顧衛生資源的成本效應。

參考國際篩查指南并結合國內的實際情況，個人認為在經濟發達或HPV 疫苗接種率高的地區，推薦25 歲以后開始篩查，并首選5年一次的主要HPV 檢測作為普通人群的初篩。在經濟欠發達地區或HPV 疫苗接種率低的地區，推薦21 歲以后開始篩查，30 歲以前的首選3年一次的單純細胞學檢查，30 歲以后的女性首選5年一次的聯合篩查。對于貧窮及落后地區，醋酸（和或碘）染色輔助的肉眼觀察和傳統的巴氏涂片仍有臨床價值。

當前，許多醫療機構的宮頸癌篩查策略存在較大差異，且未遵循基于循證醫學的篩查指南，這都需要各級醫療機構加強學習，不斷更新、規范自己的篩查方法和策略。尤其要指出的是，當前發布宮頸癌篩查指南和規范的學術組織眾多，各種指南和規范不盡相同，而且還在不斷的更新和完善。國內的醫務工作者不能生搬硬套，而應根據我國國情，因地、因時制宜地批判性學習，并不斷總結和反思我國的多中心數據，以形成適合中國的適宜性規范和指南。

2.4 展望未來需要盡快將HPV 疫苗接種納入國家免疫計劃，推廣HPV 具體分型檢測。同時以下問題如：如何科學、簡便的區分HPV 的新發感染、繼發感染、一過性感染和持續性感染？HPV 的不同亞型是否和不同的病理類型、臨床特點及預后相關？多種HPV 亞型同時持續感染較單一型別感染對病程進展和預后轉歸的影響有何不同？病毒載量檢測是否可以用于篩查的風險分層？這些問題的研究和解決將有助于優化宮頸癌的篩查策略。