維立西呱治療射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭的新進(jìn)展

楊文慧，郭秋哲 綜述，郭 濤審校

(云南省阜外心血管病醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院 心血管內(nèi)科，云南 昆明 650102)

1 射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭的治療面臨挑戰(zhàn)

心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留(肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫等)[1]。心衰是全球唯一呈增長(zhǎng)趨勢(shì)的心臟疾病，我國(guó)≥35歲群體患病率高達(dá)1.3%，約有1370萬(wàn)患者[2]。根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)不同，分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)。其中，HFrEF指左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%，有心衰的癥狀和/體征，伴有腦鈉肽升高。HFrEF確診1年內(nèi)死亡率20%、住院30天死亡率5%、5年生存率<50%[3]。

不斷更新的國(guó)內(nèi)外《心衰指南》強(qiáng)調(diào)改善預(yù)后和改善癥狀并舉，以降低再住院率、提高運(yùn)動(dòng)耐量、改善生活質(zhì)量、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、延長(zhǎng)生存期為治療目標(biāo)[4]。改善預(yù)后的措施包括：糾治病因及誘因，盡早啟用“新四聯(lián)”，即腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、與鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，積極采用器械治療(心室再同步起搏、埋藏式除顫、心肌收縮力調(diào)節(jié)等)[5]。改善癥狀的措施包括：強(qiáng)心、利尿、調(diào)節(jié)血管活性、控制心率、糾治并發(fā)癥(焦慮抑郁、貧血、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、高血壓)。傳統(tǒng)的正性肌力藥多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)、地高辛、左西孟旦等分別存在不改善遠(yuǎn)期預(yù)后、毒副作用大、禁忌癥多、費(fèi)用昂貴等缺陷，尋找新的抗心衰藥物必要而緊迫。

2 維立西呱的顯效機(jī)理

2022年5月國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)刺激劑維立西呱5 mg片劑在中國(guó)用于治療心衰(國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220050)。已知一氧化氮-鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷-蛋白激酶G信號(hào)通路(NO-sGC-cGMP-PKG)對(duì)心肌細(xì)胞的作用[6]：(1)降低心肌細(xì)胞鈣離子濃度及鈣離子相關(guān)蛋白酶活性、抑制L型鈣通道，降低肌絲對(duì)鈣離子的敏感性，增加心肌舒張時(shí)長(zhǎng)，增加心肌順應(yīng)性，抑制鈣調(diào)磷酸酶活性、抑制肥厚基因表達(dá)，抗心肌肥厚；(2)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor beta，TGF-β)表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)、抑制肌成纖維細(xì)胞分化增殖，抑制心肌纖維化。該通路對(duì)平滑肌細(xì)胞的作用：(1)降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、抑制鈣內(nèi)流、抑制細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放、抑制鈣泵功能，增加血管順應(yīng)性、舒張血管，降低肌絲對(duì)鈣離子的敏感性、降低血管緊張度；(2)抑制血管平滑肌增殖相關(guān)基因表達(dá)，抑制細(xì)胞周期蛋白相關(guān)基因表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，抑制血管平滑肌增殖與分化。

NO-sGC-cGMP-PKG信號(hào)通路參與多種生理/病理過(guò)程、調(diào)節(jié)血管功能、心臟功能、內(nèi)皮功能、炎癥和纖維化過(guò)程，其增強(qiáng)海馬和杏仁核功能可改善學(xué)習(xí)和記憶，減少左室冠脈周圍和間質(zhì)區(qū)肌成纖維細(xì)胞數(shù)量和膠原沉積，抑制血小板聚集和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少蛋白尿和腎臟損傷、抑制纖維化與肥厚標(biāo)志物表達(dá)。NO-sGC-cGMP-PKG通路受損在心衰發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[7]。維立西呱修復(fù)該信號(hào)通路一氧化氮合酶(endothelial nitricoxide synthase，eNOS)等多種蛋白酶活性，增加四氫生物喋呤(維持eNOS正常功能的重要輔助因子)合成進(jìn)而增加NO，改善內(nèi)皮功能。維立西呱不依賴NO濃度，直接刺激sGC和增加sGC與NO的親和力，雙重機(jī)制提升細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平，發(fā)揮抗炎、抗心肌纖維化、松弛平滑肌、保護(hù)心血管和腎臟的治療作用。

3 維立西呱的循證醫(yī)學(xué)

2020年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)布VICTORIA研究的結(jié)果[8]，該隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、事件驅(qū)動(dòng)、國(guó)際多中心研究入選5050例有心衰失代償事件病史的癥狀性HFrEF型慢性心力衰竭患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：LVEF≤45%、紐約心功能II-IV級(jí)、接受指南指導(dǎo)下的規(guī)范藥物治療、B型腦鈉鈦或N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)升高(竇律BNP≥300pg/mL、合并房顫≥500pg/mL或NT-proBNP水平竇律≥1000pg/mL、合并房顫≥1600pg/mL)、半年內(nèi)心衰住院或3個(gè)月內(nèi)因心衰治療需給予靜注利尿劑、eGFR≥15 mL/min/1.73 m2。主要排除標(biāo)準(zhǔn)(收縮壓<100 mmHg、同時(shí)或預(yù)期使用長(zhǎng)效硝酸鹽、sGCc刺激劑、磷酸二酯酶5抑制劑、正接受靜脈強(qiáng)心藥物、已植入心室輔助裝置)。主要觀察終點(diǎn)：心血管死亡或因心衰首次住院。次要觀察終點(diǎn)：心血管死亡、首次心衰住院、所有心衰住院、全因死亡。應(yīng)用其他抗心衰藥物基礎(chǔ)上，維立西呱起始劑量2.5 mg，1次/d，隨餐食服用，約2周后增加至5 mg，1次/d，隨后2周根據(jù)耐受情況增加至10 mg，1次/d的維持靶劑量，平均隨訪10.8個(gè)月、最長(zhǎng)2.6年。結(jié)果顯示：維立西呱降低心血管死亡、心衰再住院和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于安慰劑。維立西呱的心衰住院和心血管死亡年化絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低4.2%，平均治療24例患者1年可防止1起主要終點(diǎn)事件。維立西呱的依從性和耐受性良好，≥99.8%患者完成隨訪，86%的受試者依從性≥90%，隨訪12個(gè)月，維立西呱10 mg目標(biāo)劑量的使用率89.2%。治療早期即顯著降低NT-proBNP水平，療程越長(zhǎng)獲益越大。不同基線NYHA分級(jí)患者的主要終點(diǎn)獲益無(wú)差異。無(wú)論基線腎小球?yàn)V過(guò)率水平，維立西呱治療的主要終點(diǎn)獲益均一致。維立西呱與諾欣妥聯(lián)用的獲益無(wú)交互作用。維立西呱整體或各臟器不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率均與安慰劑相似，安全性良好，對(duì)血鉀和腎功能無(wú)不良影響。相比其他抗心衰藥物，>15 mL/min/1.73 m2的基線腎小球?yàn)V過(guò)率范圍內(nèi)，維立西呱不增加腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)。維立西呱聯(lián)合現(xiàn)有抗心衰藥物可早期、持續(xù)降低NT-proBNP，基線NT-proBNP越低獲益越大。接受維立西呱治療患者有16.4%發(fā)生低血壓，接受安慰劑患者該事件率14.9%。2組分別有1.2%和1.5%的患者發(fā)生癥狀性低血壓。

4 維立西呱的藥物特征

通用名：維立西呱片、英文名：Vericiguat Tablets。化學(xué)名稱：甲基{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟節(jié)基)-lH-學(xué)名并3，4-b]毗嚏3基哋啜-5-基}氨基甲酸酯，分子式：C19H16F2N8O2、分子量：426.39 g/mol。圓形雙凸面白色薄膜衣片(2.5 mg)、棕紅色薄膜衣片(5 mg)或橙黃色薄膜衣片(10 mg)。

維立西呱與食物同時(shí)服用的生物利用度高達(dá)93%。藥物主要分布于血漿，N-葡萄糖醛酸化是主要代謝途徑。維立西呱對(duì)主要的細(xì)胞色素P450酶的代謝無(wú)影響，藥物間相互作用少，肝腎功能受損患者無(wú)需調(diào)整劑量。治療期間對(duì)腎功能和血鉀無(wú)不良影響。維立西呱從體內(nèi)消除主要通過(guò)UGT1A9和UGT1A1催化的葡萄糖醛酸化，不影響其他藥物的藥代動(dòng)力學(xué)[9]。與增加胃內(nèi)pH值的藥物(如質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或抗酸劑)聯(lián)用無(wú)顯著相互作用。與可能影響維立西呱消除途徑(一種或多種)的藥物聯(lián)合，不會(huì)對(duì)維立西呱的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。聯(lián)合酮康唑或利福平對(duì)維立西呱暴露量無(wú)明顯臨床意義的影響。聯(lián)合咪達(dá)唑侖(CYP3A底物)或地高辛(P-gp底物)對(duì)這些藥物的暴露量無(wú)明顯臨床意義的影響。

維立西呱用藥過(guò)量可能導(dǎo)致低血壓，必要時(shí)應(yīng)對(duì)癥干預(yù)。因該藥與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)98%(主要與血清白蛋白結(jié)合)，不太可能采用血液透析清除。健康受試者的維立西呱平均穩(wěn)態(tài)分布容積約44 L，腎功能或肝功能損害不會(huì)改變維立西呱的血漿蛋白結(jié)合率。經(jīng)細(xì)胞色素P450酶途徑代謝<5%。維立西呱清除率較低約1.6 L/h，心衰患者的血漿清除半衰期(t)約30 h，適合1次/d服藥，有助于提高依從性，約53%經(jīng)尿液排泄，45%經(jīng)糞便排泄。維立西呱不是有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體或有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽的底物，循證劑量下與誘導(dǎo)或抑制肝藥酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的藥物同時(shí)使用，不影響這些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)[10]。

5 維立西呱的適應(yīng)癥與禁忌癥

適用于近期心衰失代償、經(jīng)靜脈治療后病情穩(wěn)定、紐約心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)、射血分?jǐn)?shù)<45%的癥狀性慢性心衰成人患者，以降低心血管死亡、心衰住院或需急診靜脈利尿劑治療的風(fēng)險(xiǎn)。禁用于聯(lián)合使用其他sGC刺激劑(如利奧西呱)的患者、孕婦和準(zhǔn)孕婦、18歲以下兒童青少年。不建議與長(zhǎng)效硝酸鹽或磷酸二酯酶5抑制劑聯(lián)用。哺乳期患者不推薦。

6 維立西呱的使用方法

起始劑量2.5 mg，1次/d，與食物同服。每2周加倍劑量，根據(jù)患者耐受情況，最大維持靶劑量可達(dá)10 mg，1次/d。岀現(xiàn)癥狀性低血壓或收縮壓<90 mmHg須暫時(shí)下調(diào)劑量或停用。不能吞咽的患者可壓碎后與水混合服用。發(fā)現(xiàn)漏服后應(yīng)盡快補(bǔ)服，但同日服藥不超1次。維立西呱對(duì)患者基礎(chǔ)條件要求寬松，住院和門診均可使用，腎小球?yàn)V過(guò)率>15 mL/min/1.73 m2、存合并癥接受其他抗心衰規(guī)范用藥的患者多可聯(lián)合應(yīng)用。應(yīng)根據(jù)收縮壓調(diào)整維立西呱劑量：收縮壓≥100 mmHg，未使用10 mg靶劑量者可升高劑量、已使用10 mg靶劑量者維持靶劑量，收縮壓≥90且<100 mmHg，可維持靶劑量；收縮壓<90 mmHg，無(wú)癥狀，如正使用5或10 mg，則降低劑量，如正使用2.5 mg，則停藥。收縮壓<90 mmHg有癥狀也應(yīng)停藥。

NT-proBNP明顯增高的患者需優(yōu)化容量管理和利尿治療。維立西呱與影響血?jiǎng)訉W(xué)的藥物聯(lián)合不產(chǎn)生疊加作用。聯(lián)合用藥對(duì)雙方的暴露量無(wú)明顯臨床意義的影響。維立西呱與PDE5抑制劑(如西地那非)聯(lián)合可能增加癥狀性低血壓風(fēng)險(xiǎn)。維立西呱15 mg單藥治療不增加出血時(shí)間或血小板聚集，與乙酰水楊酸聯(lián)合對(duì)維立西呱的暴露量無(wú)明顯臨床意義的影響。與華法林聯(lián)用對(duì)兩種藥物的暴露量無(wú)明顯臨床意義的影響。與沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)用對(duì)坐位血壓無(wú)額外影響，對(duì)兩種藥物的暴露量無(wú)明顯臨床意義的影響。冠心病合并心衰患者硝酸酯類藥物聯(lián)合維立西呱未顯著改變硝酸酯類藥物對(duì)坐位血壓的影響，聯(lián)用硝酸酯類藥物的耐受性良好但尚無(wú)足夠經(jīng)驗(yàn)。

患者的血藥濃度在規(guī)律用藥6 d后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，與高脂、高熱量膳食同時(shí)服用可使藥物Tmax從約1 h(空腹)增加至約4h(餐后)，降低藥代動(dòng)力學(xué)變異性，5 mg片劑的藥時(shí)曲線下面積增加19%、Cmax增加9%，10 mg片劑的藥時(shí)曲線下面積增加44%、Cmax增加41%o因此維立西呱宜與食物同服。未見(jiàn)23～98歲年齡段、體重、性別、民族、種族和基線NT-proBNP水平對(duì)維立西呱藥代動(dòng)力學(xué)有臨床意義的影響。老年患者或中度腎或肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。不良反應(yīng)主要包括低血壓，貧血，頭暈，頭痛，惡心，消化不良，嘔吐，胃食管反流等。伴有低血容量、重度左室流出道梗阻、靜息性低血壓、自主神經(jīng)功能障礙、低血壓病史或聯(lián)用降壓藥或硝酸酯類藥的患者，癥狀性低血壓風(fēng)險(xiǎn)增加。如患者出現(xiàn)癥狀伴收縮壓<90 mmHg，須暫時(shí)下調(diào)劑量或停用維立西呱。eGFR<15 mL/min/1.73 m2或透析患者、重度肝功能損害患者、先天性半乳糖不耐受癥、乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥患者均不推薦使用。

總之，HFrEF常見(jiàn)高危，現(xiàn)有療法不足以延長(zhǎng)生存和改善癥狀。NO-sGC-cGMP通路受損是心衰發(fā)生發(fā)展重要機(jī)制。維立西呱增加cGMP、保護(hù)心肌、血管和腎臟，不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝，顯著降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，安全性與耐受性良好，可作為一種新的治療選擇，滿足心衰患者人群急迫的醫(yī)療需求。