阿爾茨海默病的檢查診斷

金香蘭

生化檢查

1.腦脊液檢查

當一般檢查不能明確AD癡呆診斷時，腦脊液生物標志物應是最佳選擇之一。腦脊液生物標志物有以下幾種。

（1）腦脊液Aβ蛋白。由APP經β-和γ-分泌酶蛋白水解產生，《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南2020年版》中提出檢測腦脊液Aβ42或Aβ42/Aβ40濃度可協助AD癡呆診斷。

（2）腦脊液tau蛋白。tau蛋白過度磷酸化是AD發生的關鍵病理事件，現已證明AD患者腦內總tau蛋白（T-tau）與p-tau水平均明顯升高。《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南2020年版》中提出檢測腦脊液T-tau、p-tau水平可協助AD癡呆診斷。

（3）腦脊液神經絲輕鏈蛋白（NfL）。是神經軸突損傷的一種生物標志物，與tau一樣反映了神經變性的獨特病理生理機制，支持其作為非典型／快速進行型神經變性癡呆鑒別診斷的快速篩選生物標志物。

（4）視錐蛋白樣蛋白1（VILIP-1）。是一種神經元內鈣傳感蛋白，在腦損傷模型和基因陣列分析中已被證實可作為神經元損傷的指標。有研究發現腦脊液VILIP-1水平與AD早期顳葉內側萎縮病理改變具有一致性，可能成為AD早期神經變性的有效腦脊液替代物。

酶聯免疫吸附試驗（ELISA）是常規腦脊液生物標志物分析中最常用的方法，但該方法容易引入非預期的人工誤差。液相色譜質譜連用系統是一個可提供快速色譜分離技術的檢測器，可對腦脊液中成分進行定性和定量檢測。Single Molecular Array（Simoa）技術能夠滿足對血液和其他體液的檢測需求，并且對人工操作的要求低，更容易控制人為因素引入的實驗誤差。

血液檢查

（1）血漿Aβ蛋白。有研究發現AD患者外周血Aβ蛋白水平明顯低于正常人。《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南2020年版》中提出通過檢測血漿Aβ42或Aβ42/Aβ40濃度可協助AD癡呆診斷。

（2）血漿tau蛋白。對人體血漿標本中的tau蛋白水平進行檢測，發現AD患者、輕度認知功能障礙患者的血漿tau蛋白水平顯著升高。《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南2020年版》中提出通過檢測血漿tau濃度、血漿磷酸化tau181蛋白（p-tau181）濃度有助于診斷和鑒別AD。

唾液生物學標志物檢測

研究發現AD患者的p-tau/T-tau比值顯著增加。唾液tau蛋白可能成為AD早期診斷的生物學標志物。

影像學檢查

1.結構影像學

MRI頭顱冠狀位顯影內側顳葉萎縮視覺評分（MTA-MRI）可協助AD診斷；MRI頭顱水平位和矢狀位顯影的結構性變化可辨別血管性癡呆（VD）的腦血管病證據、額顳葉癡呆的額顳葉萎縮、皮質基底節變性的不對稱額頂葉萎縮等，在鑒別AD與非AD病因上有重要作用。

2.功能影像學

（1）Aβ-PET可顯影額葉、顳葉、頂葉、后扣帶回及紋狀體的Aβ沉積，協助AD診斷。

（2）FDG-PET可顯影AD患者內側顳葉、頂葉和后扣帶回皮層中局灶性或彌散性氟代脫氧葡萄糖（FDG）代謝減低。協助AD診斷，也有助于鑒別AD與路易體癡呆。

（3）Tau-PET可顯示出顳葉（杏仁核、梭狀回、顳下回、顳中回、海馬旁回）和后扣帶回的tau增加，協助AD診斷。

當常規檢查不能明確AD診斷時，PET生物標志物應是最佳選擇之一，但PET顯影在視覺讀取上都存在主觀性，且各項研究使用的診斷閾值之間也存在差異。

基因檢查

1.致病基因。AD患者中約1%攜帶一種致病基因突變（APP、PSEN1或PSEN2），通常在65歲之前（最早可在30歲之前）發病；其家庭成員有50%的概率攜帶一種突變基因，其中攜帶APP或PSEN1基因突變的人患AD的概率為100%，攜帶PSEN2基因突變的人患AD的概率為95%。如果攜帶另一種致病基因突變（C90RF72、MAPT和GRN），可解釋80%的常染色體顯性遺傳性額顳葉癡呆，用于與早發型AD鑒別。

2.易感基因。AD患者中約58%攜帶至少1個ApoEε4等位基因。通常在65歲后發病。其患病率因地區和國家而異。年齡在55～70歲的女性ApoEε3/ε4基因表型攜帶者患AD的風險高于男性。攜帶1個或2個ApoEε4的AD患者，枕葉皮質腦淀粉樣血管病較其他腦區更為嚴重。但ApoEε4對AD診斷沒有足夠特異性，攜帶ApoEε4者不一定會患病。

量表檢查

《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南2020年版》中關于量表檢測方面分別從認知評估、行為評估和功能評估做出了推薦意見。

1.認知評估。簡易智力狀態檢測量表（MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）可對患者總體認知功能進行評估。對單領域認知評估，語言障礙檢測推薦使用中文版波士頓命名測試-30項（BNT-30），情景記憶障礙檢測推薦使用中文版故事延遲回憶（DSR），評估視空間結構障礙推薦使用畫鐘測試一復制圖形（CDT-CG），評估執行功能障礙推薦使用中文版連線測試-B（TMT-B）。

2.行為評估。對于評估AD引起的行為障礙或精神行為癥狀推薦使用神經精神問卷（NPI）和神經精神問卷知情者版（NPI-Q）。

3.功能評估。評估AD引起的功能障礙推薦使用日常生活能力量表（ADL）。

診斷標準，核心診斷標準和支持標準，排除標準

1.AD核心臨床標準（NIA-AA標準2011）

很可能AD的核心臨床標準符合癡呆的診斷標準，并且具備以下特征。（1）隱襲起病，癥狀逐漸發生幾個月或幾年，而不是突然發生幾小時或幾天。（2）報告或觀察明確有認知惡化病史。（3）病史和檢查證實早期的和最顯著的認知損害是以下分類之一。

遺忘癥狀是AD最常見的表現，包括學習和回憶最近所獲信息能力的損害，還應具備至少一個其他認知領域的認知功能損害的證據。

非遺忘癥狀①語言障礙：最突出的損害是找詞困難，也應該有其他認知領域損害。②視空間障礙：最突出的損害是空間認知損害，包括物體失認、面孔失認、視覺圖像組合失認和失讀，也應該有其他認知領域損害。③執行功能障礙：最突出的損害是推理、判斷和解決問題的損害，也應該有其他認知領域損害。

排除標準（不應診斷為很可能AD癡呆的情形）①伴隨實質性腦血管病，有與認知障礙的發生或惡化時間上相關的中風史；或存在多發性或廣泛的梗死或嚴重白質高信號。②除癡呆本身外的路易體癡呆核心特征。③行為變異型額顳葉癡呆的突出特征。④語義變異型原發性進行性失語癥或非流利型／語法缺失變異型原發性進行性失語癥的突出特征。⑤另一種并發的、活動性神經系統疾病或另一種并發的非神經系統合并癥或使用可能對認知有重要影響的藥物。

2.增加很可能AD癡呆臨床診斷的確定性水平

（1）在符合很可能AD癡呆核心臨床標準的人中，存在認知衰退的病歷記錄，增加了具有進行性加重病理過程的確定性，但并不特指增加AD病理生理學的確定性；（2）在符合很可能AD癡呆的核心臨床標準的人中，一種致病性AD基因突變（APP、PSEN1或PSEN2）的證據增加AD病理引起該病的確定性。攜帶ApoEε4等位基因不具有足夠的特異性。

3.可能的AD癡呆核心臨床標準

以下任何一種情況下，都可以診斷可能的AD癡呆。（1）非典型病程，符合AD癡呆認知損害性質的核心臨床標準，但突然發病，或缺乏詳細病史或客觀認知測試證實的漸進性認知減退。（2）存在其他病因，符合AD癡呆的所有核心臨床標準，如：①伴隨的腦血管病證據，通過時間上與認知障礙發生或加重有關的卒中史或存在多發或廣泛梗死或嚴重白質高信號來定義；②AD癡呆以外的路易體癡呆特征；③另一種神經系統疾病或非神經系統并發癥或可能對認知有實質性影響的藥物使用證據。