加壓素及催產(chǎn)素對社會識別的性別差異性調控*

徐曉虹， 王金山， 楊雅妮， 金仕禎， 沈思怡

(浙江師范大學 化學與生命科學學院,浙江 金華 321004)

0 引 言

腦內的VP與OT參與多種社會行為的調控.其中大多數(shù)行為都表現(xiàn)出明顯的性別差異，如入侵、親和行為、社會玩耍、焦慮行為等.此外，在某些行為中，盡管雌性與雄性的表現(xiàn)相似，但它們可能使用了不同的機制來應對社會信息[1].因此，將性別作為一個變量對于社會行為的研究具有重要意義，有助于更加全面地了解大腦是如何在調控行為中發(fā)揮作用的.

社會識別是所有社會行為的基礎，為社會性動物繁殖和生存所必需.VP與OT在社會識別的調控中起重要作用.研究表明，VP與OT對社會識別的調控具有腦區(qū)、年齡、性別特異性.但目前系統(tǒng)地比較VP/OT在調控社會識別上性別差異的研究比較少.VP和OT對社會識別的性別差異性調控可能與VP/OT系統(tǒng)的性別差異有關.一些與社會識別能力相關的精神疾病，如自閉癥、邊緣型人格障礙等，在患病率、癥狀嚴重程度和響應治療等方面均存在性別差異[2].因此，了解VP和OT系統(tǒng)及其在社會識別調控的性別差異，可能有助于為這類精神疾病治療提供科學策略.

本文將首先介紹VP/OT在不同腦區(qū)神經(jīng)元分布、受體分布的性別差異及它們對社會識別的性別差異性調控，并探討性激素對VP/OT系統(tǒng)的影響.

1 社會識別的定義

社會識別包含兩層含義:其一是指個體水平的識別，即特異性辨別同類個體的能力，主要體現(xiàn)在動物能基于過去與某一特定個體的經(jīng)歷來調整對它的行為.如雄性大鼠會避免與曾經(jīng)擊敗它的大鼠競爭食物，卻不會讓位于另一具有同樣主導水平的個體.這種個體識別可以使個體形成特有的社會關系，如單配制田鼠的單一配偶關系.其二是指對某一群體中普遍存在的一般特征的識別，包括同類、社會等級、親緣關系、感染狀態(tài)及健康水平、熟悉性等的識別.這類社會識別通常不需要依賴于對某一特定個體的特異性線索評估，而是對群體共有的氣味、顏色、聲音等社會信息進行識別.如小鼠可以通過氣味識別感染了寄生蟲的同類個體，從而避免與之接觸.這類社會識別使動物得以高效應對復雜多變的環(huán)境.值得一提的是，在這些不同的社會識別水平上運作的神經(jīng)生物學機制并不完全相同，因此，在設計對社會識別的研究和解釋其結果時有必要加以區(qū)分.

社會識別的復雜性使建立統(tǒng)一范式以評估社會識別能力尤為重要.目前常用的2種社會識別范式分別是適應/去適應范式和社會辨別范式.這2種范式均利用嚙齒類動物傾向于探究陌生同類個體而不是熟悉同類個體的天性[3].經(jīng)典的適應/去適應范式是將被測動物反復暴露于同一刺激動物，經(jīng)多次刺激后，被測動物對刺激動物的探究減少(適應)；最后一次實驗中，將被測動物暴露于另一陌生的刺激動物，如果被測動物對這只新奇?zhèn)€體的探究時間明顯增加，即發(fā)生了去適應，說明動物具有社會識別能力.社會辨別范式和適應/去適應范式使用的策略相同，但在這個模型中，被測動物在適應期間給予2種刺激物；在隨后的測試階段，同時使用熟悉的和陌生的2種刺激物對其進行檢測，分析動物在2種刺激物之間進行選擇的能力.社會辨別范式中的社會識別能力通常用探究比率來表示，即對陌生個體的探究時間除以總探究時間.這2種社會辨別范式中的刺激物也可以替換成其他社會性線索，如尿液[4]，二者都是對動物熟悉性識別的一種衡量.

2 VP與社會識別

2.1 VP系統(tǒng)的性別差異

由下丘腦室旁核(paraventricular nucleus,PVN)和視上核(supraoptic nucleus,SON)中的大細胞神經(jīng)元合成的VP，通過垂體后葉釋放到血液中，發(fā)揮調節(jié)血壓及抗利尿作用.而由PVN小細胞神經(jīng)元合成的VP投射到垂體前葉，構成下丘腦-垂體-腎上腺軸的一部分，參與神經(jīng)內分泌應激反應；除下丘腦外，VP還在終紋床核(bed nucleus of the stria terminalis,BNST)和內側杏仁核(medial amygdala,MeA)中合成[5].VP纖維投射到多個腦區(qū)參與包括社會識別在內的多種社會行為的調控.

腦內VP合成及神經(jīng)纖維投射具有性別差異.最早在大鼠的側隔(lateral septum,LS)及外側韁核中發(fā)現(xiàn)雄性VP免疫反應纖維數(shù)量多于雌性，隨后發(fā)現(xiàn)雄性的BNST和MeA作為LS的VP投射纖維主要來源，其VP免疫反應纖維數(shù)量及VP mRNA也多于雌性；之后在其他嚙齒類動物如小鼠、田鼠、沙鼠也發(fā)現(xiàn)類似差異[6].最近研究發(fā)現(xiàn)，除LS,BNST,MeA外，內側視前區(qū)(medial preoptic area,MPOA)中VP免疫反應纖維數(shù)量也存在類似差異[7].而小鼠及大鼠PVN中VP的合成及VP mRNA的表達量沒有性別差異[8].SON的VP mRNA表達量的性別差異則與動物種類有關，如雄性青春期Wistar大鼠和成年SD大鼠的VP mRNA表達量高于雌性，但成年Wistar大鼠卻沒有這種性別差異[9].

VP對社會行為的調控依賴于其腦內的受體.VP受體是1種G蛋白偶聯(lián)受體，主要有V1受體 (V1R)和V2受體(V2R)2種類型.V1R包括V1aR和V1bR 2種亞型，主要在腦內表達；而V2Rs主要存在于腎集合管中.盡管已有大量研究報道V1aR和V1bR廣泛存在于各個腦區(qū)，但系統(tǒng)地比對兩性間差異的研究還是很少.在Wistar大鼠的29個與社會行為相關的腦區(qū)中，僅在弓狀核、背外側隔和腹內側丘腦中存在V1aR密度雌性高于雄性的現(xiàn)象，其他腦區(qū)均沒有兩性差異[10].在C57B6小鼠，僅MPOA和乳頭體核的V1aR呈現(xiàn)雌性表達高于雄性的性別差異[11]，海馬CA1區(qū)、LS、中腦腹側被蓋區(qū)均沒有性別差異[12]；ICR小鼠的乳頭體核、LS、PVN也未發(fā)現(xiàn)V1R的性別差異[13].由于缺乏高選擇性和高親和力的標記，目前關于腦內V1bR性別差異的情況知之甚少(見表1).

從總體上看，VPR與VP的性別差異存在明顯的不一致性，雄性中具有更多的VP投射而VPR卻少于雌性.存在這種不一致性的意義目前尚未明確，有研究發(fā)現(xiàn)，由于OTR和V1Rs的氨基酸序列有75%相同，OT和VP與這2種受體的結合有一定重合性，OT可能還通過作用于V1Rs發(fā)揮作用，另外，VP對OTR和V1Rs的親和力相近[14].這些都表明腦內的VP、OT及其他的受體之間可能存在著更為復雜的相互作用.

2.2 VP對社會識別的性別差異性調控

大量研究表明,VP系統(tǒng)對雄性的社會識別至關重要.皮下注射VP可以延長成年雄性小鼠對同類的社會記憶；由于自發(fā)突變導致VP缺失的雄性Brattleboro大鼠表現(xiàn)出明顯的社會識別功能障礙.另外，雄性V1aR敲除小鼠的社會識別能力嚴重受損，而V1bR 敲除小鼠的社會識別能力損害較少[3]，表明無論是內源性還是外源性VP都能促進雄性的社會識別，而V1aR的介導作用更為重要.皮下注射VP雖然也能增強雌性大鼠的社會識別，但VP拮抗劑只能抑制雄性大鼠的社會識別而對雌性沒有影響[13]，提示內源性VP系統(tǒng)為調控雄性社會識別所必需.

LS中性別特異性的VP系統(tǒng)可能與其社會識別調節(jié)的性別差異有關.研究發(fā)現(xiàn)，在VP調控社會識別的諸多腦區(qū)中，LS對雄性的作用尤為顯著.將VP注射到青春期雄性大鼠的LS中，可增強其對同類的社會記憶；早期應激誘導的雄性大鼠社會識別損傷伴隨著LS中VP釋放不足[17]；無論是V1R拮抗劑還是V1aR基因的反義DNA處理LS均可損傷雄性大鼠的社會記憶，并逆轉VP誘導的社會記憶增強[2]；LS重新表達V1aR基因可補救V1aR基因敲除雄性小鼠的社會識別功能損傷，而野生型小鼠的LS中過表達V1aR基因可以增強其社會識別能力[18-19].在一項比較研究中發(fā)現(xiàn)，藥理學阻斷青春期大鼠LS的V1aR減少其對熟悉刺激鼠的社會探究，這種現(xiàn)象在雄性更為明顯，而VP處理卻只能促進雌性的社會識別而對雄性沒有影響；但在成年大鼠，LS腦區(qū)注射V1aR拮抗劑使兩性的社會識別功能均受損，而VP處理則能增強兩性的社會識別[20].因此，認為LS的VP系統(tǒng)調控社會識別的性別差異性可能是年齡特異的.

VP對社會識別的調控還涉及其他腦區(qū)，如嗅球、MeA、海馬，它們分別與社會信息的輸入和社會識別記憶的形成和鞏固有關[21].但不同于LS，嗅球及海馬中的VP系統(tǒng)似乎缺乏性別差異.總之，目前關于VP調控社會識別方面的研究大多集中在雄性，而比較雌雄間差異的研究還很少.今后的研究可能還需關注雌性動物的VP系統(tǒng)對社會識別的調控作用.

3 OT與社會識別

3.1 OT系統(tǒng)的性別差異

和VP類似，由下丘腦SON和PVN的大神經(jīng)元合成的OT作為激素參與雌性的泌乳、子宮收縮及雄性的生殖等功能外，OT也可以由PVN的小神經(jīng)元及外側下丘腦、下丘腦前區(qū)和MPOA等腦區(qū)合成并投射到其他腦區(qū)，參與特定的大腦活動.OT免疫反應纖維的分布在一些腦區(qū)具有性別差異，如CD小鼠、棕色田鼠、布氏田鼠的下丘腦PVN、SON和長爪沙鼠的MPOA[22-23]，以及CD小鼠的LS和BNST和田鼠的外側下丘腦[15]，均發(fā)現(xiàn)雌性比雄性更多的OT免疫反應性神經(jīng)纖維；但最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，Wistar大鼠的整個社會行為神經(jīng)網(wǎng)絡均未觀察到OT免疫反應性的性別差異[7].

OT通過與OTRs結合調控社會識別.目前發(fā)現(xiàn)只有1種類型OT受體(OTR).OTR在腦內分布也存在物種和腦區(qū)特異性的性別差異[13,23].雄性伏隔核的OTR結合密度通常高于雌性，在大鼠、小鼠和草原田鼠中都有一致表現(xiàn)[23].SD大鼠下丘腦腹內側核(ventromedial hypothalamus,VMH) 的OTR 結合密度雄性高于雌性[10]，但在ICR小鼠卻相反，而大鼠海馬CA1區(qū)的OTR結合密度也表現(xiàn)為雄性高于雌性，在小鼠中則相反[13,16].

另外，Wistar大鼠與社會行為相關的35個腦區(qū)中，紋狀體、pBNST (posterior part of bed nucleus of the stria terminalis)、VMH、MeA和PVN均呈現(xiàn)出雄性OTR結合密度高于雌性的現(xiàn)象，而在LS和皮質的2個亞區(qū)則是雌性高于雄性[10].總的來說，這些具有腦區(qū)和物種特異性的性別差異都提示,OT系統(tǒng)可能是在調控社會行為的性別差異中起重要作用，這是一個有待深入研究的領域(見表2).

3.2 OT對社會識別調控的性別差異

通過基因敲除研究發(fā)現(xiàn)，OT和OTR對兩性的社會識別都起重要的調控作用.相較于野生型小鼠，OT基因敲除兩性小鼠均不能適應重復出現(xiàn)的同類，且對新出現(xiàn)的小鼠也沒有表現(xiàn)出更多的探究行為[24]；此外，OTR基因敲除的兩性小鼠的社會識別功能也受到損傷[25].然而，盡管內源性的OT系統(tǒng)在兩性的社會識別中起相似的作用，但雄性可能對外源性的OT更為敏感.腦室內注射OTR拮抗劑可損傷雌、雄性大鼠的社會識別能力，但腦室內注射OT只能增強雄性大鼠的社會識別，對雌性沒有影響[13]，造成這一性別差異的原因可能是由于雄性的腦內具有更多未結合的OTR.

MeA的OT系統(tǒng)在社會識別調控中起關鍵作用.將OT注入OT敲除小鼠的MeA可以恢復其社會識別能力，而將OT拮抗劑和OTR反義DNA注入野生型小鼠的MeA則損壞其社會識別能力[3].此外，MeA中注射OT拮抗劑可抑制社會刺激誘導的即刻早基因的表達[26].MeA是各種嗅覺信息加工的集中位點，接受來自副嗅球的神經(jīng)投射.有研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠對尿液氣味刺激做出響應時，MeA的OT神經(jīng)元活動表現(xiàn)出明顯的性別差異，而AOB卻沒有，提示MeA的OT系統(tǒng)可能以性別特異性的方式對社會信息進行加工處理[10,27-28].最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，pBNST中的OTR分布密度也存在較明顯的性別差異[16]，OTR拮抗劑處理pBNST損傷兩性大鼠的社會識別，而用OT處理只延長了雄性大鼠社會識別的持續(xù)時間，對雌性沒有影響；進一步通過體內微透析技術發(fā)現(xiàn)，pBNST中的OT基礎釋放量沒有性別差異，但當發(fā)生社會識別時，雄性的OT釋放量高于雌性，進一步證明了pBNST中OT系統(tǒng)活動的性別差異可能與社會識別的性別特異性有關[29].

由于OTR和V1Rs氨基酸序列有75%相同，OT和AVP與這2種受體的結合有一定重合性，OT或AVP與不同受體結合對社會行為和社會識別可能產(chǎn)生不同作用，如OT和AVP可通過OTR而不是V1aR增強敘利亞倉鼠對其他個體氣味的識別，而OT通過激活V1aR而不是OTR促進社會交往[30].

4 VP/OT與性激素的相互作用

腦內性激素可能是導致VP/OT系統(tǒng)性別差異的重要原因.研究發(fā)現(xiàn)，性激素可以通過調節(jié)VP/OT的合成及其受體表達從而調控社會識別.其中，雌激素主要影響OT系統(tǒng)，而雄激素則對VP系統(tǒng)的調節(jié)更為重要.OT和OTR mRNA的水平隨著雌性動情周期而波動，并與血液中雌激素水平一致，而動情前期的雌性小鼠在適應/去適應范式中的表現(xiàn)增強[31].在大鼠的PVN中，雌激素可以上調OT基因表達[32].而在MeA中，雌激素可以通過ERα介導調節(jié)OTRs的密度及OTR基因的表達[33].

VP系統(tǒng)主要受睪酮調節(jié).睪丸摘除導致大、小鼠腦內VP的表達下調，但可以被睪酮補充逆轉.另外，LS中的VP神經(jīng)纖維及V1aR密度都受到雄激素調控.然而，相較于雌激素對OT系統(tǒng)的調控，睪酮對VP系統(tǒng)的調控可能更為復雜，因其可以通過芳香化產(chǎn)生雌激素而發(fā)揮作用，并且雌二醇也可逆轉由于睪丸摘除引起的大鼠VP水平降低.此外，雄性芳香化酶基因敲除小鼠的LS,MeA,BNST和SON中，VP免疫反應性都表現(xiàn)出下降的趨勢，E2與二氫睪酮(DHT)聯(lián)合治療對去勢雄鼠腦VP水平降低的逆轉作用明顯強于DHT(無芳香化)單獨作用[34].而對雄性ERαKO小鼠的研究表明，ERα與ARs可共同促進VP在邊緣系統(tǒng)的表達[35].因此，雌、雄激素均參與VP系統(tǒng)在雄性社會識別記憶的調節(jié)作用.

5 討 論

神經(jīng)內分泌系統(tǒng)VP和OT對社會識別的調控作用存在性別差異，可能與腦中VP/OT系統(tǒng)的性別特異性有關.雄性腦的LS,BNST和MeA表達更高的VP，而VP受體分布總體上呈現(xiàn)雌性高于雄性的趨勢，提示雄性社會識別可能更依賴于內源性VP.OT在兩性的社會識別中均起重要作用，但也存在物種和腦區(qū)特異的雌性強于雄性的性別差異，而OTR在腦內分布的性別差異則缺乏一致性.因此，OT系統(tǒng)可能對雌性社會識別的調控更為重要.VP和OT系統(tǒng)對社會識別的性別特異性調控受腦內性激素活動的調節(jié).然而，性別特異性的VP和OT系統(tǒng)是如何在調控過程中發(fā)揮作用在很多領域中仍然未知，還需進一步研究.理解社會識別調控的性別差異，或許可以為治療一些性二型的社會功能失調的精神類疾病(如自閉癥)提供幫助.