基于FAERS的依洛尤單抗和阿利西尤單抗不良事件信號(hào)挖掘*

劉少華，蔣王艷，阮晨，陶婧雯，郭潔茹，劉喆隆，樊靜靜

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院1.內(nèi)分泌科國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心分中心；2.心內(nèi)科心功能檢測中心；3.藥學(xué)部，武漢 430030 )

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/ kexin 9型( proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制藥是一種新型降低低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C) 藥物。PCSK9抑制藥通過抑制絲氨酸蛋白酶與LDL-C受體(low density lipoprotein cholesterol receptor，LDLR)結(jié)合，抑制LDLR降解，從而降低血漿LDL-C的水平[1]。在多項(xiàng)大型隨機(jī)安慰藥對(duì)照試驗(yàn)中，PCSK9 抑制藥顯示 LDL-C 水平降低高達(dá)60%，且有效減少心血管事件[2-3]。大量研究表明，PCSK9抑制藥不僅能用于大劑量他汀類藥物治療LDL-C水平仍無法達(dá)標(biāo)或他汀類藥物不耐受的患者，還能有效降低家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)患者LDL-C水平，而且不良事件的發(fā)生率與安慰藥相當(dāng)[4-6]。

隨著PCSK9抑制藥的廣泛應(yīng)用，其安全性也愈發(fā)受到關(guān)注。目前市場上有 2 種 PCSK9抑制藥，即依洛尤單抗 (evolocumab)和阿利西尤單抗(alirocumab)，均于2015年獲美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，在我國分別于2018年7月、2020年4月被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。盡管在PCSK9抑制藥的多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中獲得的證據(jù)并未顯示出明顯的安全問題，但由于上市時(shí)間較短，長期隨訪研究數(shù)據(jù)匱乏，尚無法對(duì)PCSK9抑制藥的長期安全性得出全面充分的認(rèn)識(shí)。故本研究通過對(duì)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS)中依洛尤單抗和阿利西尤單抗相關(guān)的藥品不良事件(adverse drug event，ADE)信號(hào)進(jìn)行挖掘分析，了解其ADE發(fā)生的特點(diǎn)，以期為臨床合理安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來源于美國FAERS數(shù)據(jù)庫，包括 FDA 收集的所有不良事件或用藥錯(cuò)誤等信息。結(jié)合依洛尤單抗和阿利西尤單抗上市時(shí)間，從FAERS數(shù)據(jù)庫下載2015年第3季度至2021年第2季度共24季度的美國信息互換標(biāo)準(zhǔn)代碼(American standard code for information interchange，ASCII)數(shù)據(jù)包，包括患者信息(DEMO)、不良事件(REAC)及藥物信息(DRUG)、事件結(jié)局(OUTC)等數(shù)據(jù)表。

1.2數(shù)據(jù)清洗和提取 將下載的24季度數(shù)據(jù)文件導(dǎo)入MySQL5.7版軟件。使用SQL語言去除DEMO表重復(fù)報(bào)告，并去除2019年至今deleted病例后映射到DRUG、REAC、OUTC表，通過Navicat數(shù)據(jù)庫管理工具檢索提取出以依洛尤單抗和阿利西尤單抗的首要懷疑藥物(prime suspected drug，PS)的相關(guān)ADE報(bào)告。合并同名，排除明顯無參考價(jià)值的ADE，如劑量遺漏、產(chǎn)品儲(chǔ)存錯(cuò)誤等，排除與原發(fā)疾病相關(guān)的 ADE如低密度脂蛋白膽固醇升高等。挖掘出的ADE事件采用《國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)國際醫(yī)學(xué)用語詞典》(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA)24.1版本中藥物不良事件術(shù)語集的首選術(shù)語(preferred term，PT)及系統(tǒng)器官分類(system organ classification，SOC)對(duì)ADE進(jìn)行分類和描述。

1.3信號(hào)檢測方法 本研究通過比例失衡法中的報(bào)告比值比(reported odds ratio，ROR)法和比例報(bào)告比值(proportional reporting ratio，PRR)法進(jìn)行信號(hào)挖掘[7]，本研究在PRR法和ROR法同時(shí)檢出信號(hào)時(shí)確定為信號(hào)陽性。其算法基于四格表(表1)。比值失衡測量法計(jì)算公式，ROR法：ROR=(a/c)/(b/d)；ROR95%CI=eln(ROR)±1.96√(1/a+1/b+1/c+1/d)。PRR法：PRR=[a/(a+c)]/[b/(b+d)]，χ2=[(ad-bc)2(a+b+c+d)]/[(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)]。檢測閾值標(biāo)準(zhǔn)，報(bào)告數(shù)a ≥ 3；ROR值95%CI下限>1，提示信號(hào)；PRR法：a ≥3；PRR≥2 且χ2≥4提示信號(hào)[8]。當(dāng)目標(biāo) ADE出現(xiàn)頻率高于整個(gè)數(shù)據(jù)庫背景頻率的閾值，則代表出現(xiàn)了一個(gè)信號(hào)，即該ADE可能與目標(biāo)藥物存在關(guān)聯(lián)，且信號(hào)值越大代表目標(biāo)藥物與可疑ADE的關(guān)聯(lián)性則越強(qiáng)。

表1 比值失衡法四格表

1.4結(jié)局指標(biāo) 對(duì)符合風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測標(biāo)準(zhǔn)的依洛尤單抗和阿利西單抗的相關(guān)ADE報(bào)告進(jìn)行提取，分析ADE報(bào)告的基本情況，并分析提取的ADE信號(hào)整體分布情況及依洛尤單抗與阿利西單抗的差異性，與兩藥的藥品說明書進(jìn)行對(duì)比分析，挖掘說明書上尚未提及的ADE信號(hào)。

2 信號(hào)結(jié)果

2.1PCSK9抑制藥相關(guān)ADE報(bào)告的基本情況 收集ADE報(bào)告8 024 207份，通過檢索和篩選后共提取依洛尤單抗與阿利西單抗相關(guān)的ADE報(bào)告有73 797份，其中依洛尤單抗相關(guān)報(bào)告61 883例，阿利西尤單抗相關(guān)報(bào)告11 914例。除去未知性別的4 146例，ADE報(bào)告為女性的共有40 125例(54.37%)，男性共29 526例(40.01%)。年齡主要分布在45～64歲(19 001例，占25.75%)和65～74歲(18 552例，占25.14%)。嚴(yán)重ADE主要表現(xiàn)為住院或延長住院時(shí)間(2208例，占2.99%)，主要上報(bào)國家為美國(72 138例，占97.75%)，見表2。

表2 依洛尤單抗與阿利西尤單抗相關(guān)ADE報(bào)告的基本情況

2.2ADE報(bào)告主要累及系統(tǒng)信號(hào)檢測結(jié)果 篩選得到關(guān)聯(lián)強(qiáng)度排序前50的目標(biāo)藥物相關(guān)ADE信號(hào)，主要集中在骨骼肌肉和結(jié)締組織疾病、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病、皮膚和皮下組織疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和代謝與營養(yǎng)類疾病等。ADE信號(hào)的SOC分布詳見圖1。

圖1 依洛尤單抗和阿利西尤單抗ADE信號(hào)占比排序前50位的SOC分布

所有檢測出信號(hào)的ADE按關(guān)聯(lián)強(qiáng)度(ROR 95%CI下限)排序的前50位進(jìn)行整理，注射部位反應(yīng)頻數(shù)最高(7 702例次)且有較高關(guān)聯(lián)強(qiáng)度(PRR=10.72，ROR 95%CI下限=11.17)。骨骼肌肉與結(jié)締組織疾病中，肌痛的信號(hào)強(qiáng)度(PRR=17.27，ROR 95%CI下限=18.76)及頻數(shù)(2 138例次)均最高。感染和傳染性疾病中，流涕的信號(hào)強(qiáng)度(PRR=26.91，ROR 95%CI下限=31.60)及頻數(shù)(2 178例次)均為最高。神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，最常見的為記憶受損(362例)，關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的為言語障礙(PRR=5.51，ROR 95%CI下限=4.78)。實(shí)驗(yàn)室檢查異常主要表現(xiàn)為血肌酸磷酸激酶升高、糖化血紅蛋白升高等。代謝與營養(yǎng)類疾病主要表現(xiàn)為糖尿病。皮膚和皮下組織疾病中，最常見的為瘙癢性皮疹(261例)，關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的為全身瘙癢(PRR=4.79，ROR 95%CI下限=4.25)。見表3。

表3 依洛尤單抗和阿利西尤單抗ADE報(bào)告主要累及系統(tǒng)的信號(hào)檢測結(jié)果

續(xù)表3 依洛尤單抗和阿利西尤單抗ADE報(bào)告主要累及系統(tǒng)的信號(hào)檢測結(jié)果

2.3PCSK9抑制藥的主要ADE信號(hào) 取依洛尤單抗和阿利西尤單抗的ADE信號(hào)頻數(shù)排序前20位的ADE信號(hào)，經(jīng)去重后得到27個(gè)PTs。其中，依洛尤單抗的ADE信號(hào)中強(qiáng)度最強(qiáng)的信號(hào)依次為流涕(ROR 95%CI下限=35.11)和流感樣疾病(ROR 95%CI下限=19.34)；而阿利西尤單抗信號(hào)最強(qiáng)的則為肌痛(ROR 95%CI下限=30.51)和血肌酸磷酸激酶升高(ROR 95%CI下限=11.65)。計(jì)算依洛尤單抗和阿利西尤單抗的信號(hào)比值，依洛尤單抗信號(hào)值風(fēng)險(xiǎn)比( 依洛尤單抗信號(hào)值比阿利西尤單抗信號(hào)值) >2則被認(rèn)為這些信號(hào)為依洛尤單抗的高危信號(hào)，而當(dāng)依洛尤單抗信號(hào)值風(fēng)險(xiǎn)比<0.5則被認(rèn)為這些信號(hào)為阿利西尤單抗的高危信號(hào)[9]，見表4。

表4 依洛尤單抗和阿利西尤單抗的主要ADE信號(hào)的檢測結(jié)果

3 討論

PCSK9抑制藥相關(guān)ADE報(bào)告顯示，性別分布女性患者多于男性。依洛尤單抗(0.75：1)和阿利西尤單抗(0.68：1)ADE報(bào)告男女比例均與整體性別分布基本保持一致。目前普遍認(rèn)為對(duì)于中青年來說男性由于更多的危險(xiǎn)因素其高脂血癥的發(fā)病率會(huì)更高且危害更嚴(yán)重，而老年群體中女性因絕經(jīng)后缺乏雌激素的血管保護(hù)作用其發(fā)病率高于男性。年齡分布主要集中在45～64歲和65～74歲，其原因可能與高脂血癥的患者群年齡及無法耐受他汀類藥物的極高危心血管病患者以老年人居多有關(guān)。通過ROR及PRR法挖掘到的相關(guān)ADE信號(hào)主要累及系統(tǒng)涉及全身性疾病及注射部位各種反應(yīng)、骨骼肌肉和結(jié)締組織疾病、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病等，與依洛尤單抗及阿利西尤單抗的藥品說明書基本一致，證實(shí)了本研究ADE信號(hào)挖掘方法的可靠性。依洛尤單抗和阿利西尤單抗常見的ADE為注射部位反應(yīng)、流涕、肌痛，關(guān)聯(lián)較強(qiáng)的ADE為流涕、流感樣疾病、肌痛，提示臨床使用PCSK9抑制藥時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注注射部位反應(yīng)、流感樣疾病以及肌痛等骨骼肌肉疾病相關(guān)ADE。

值得注意的是，本研究挖掘出了藥品說明書中尚未收錄的相關(guān)不良事件信號(hào)不良事件。依洛尤單抗說明書中未收錄的有肢體疼痛、頸痛、關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)遲緩、活動(dòng)度降低、聽覺減退、言語障礙、肌無力、失憶癥、坐骨神經(jīng)痛等ADE。阿利西尤單抗說明書中未收錄的不良事件有各種骨骼肌肉疾病、神經(jīng)功能障礙以及糖尿病相關(guān)ADE，其中肌痛等骨骼肌肉疾病以及糖尿病已收錄在依洛尤單抗說明書中，不排除為該類藥物的類反應(yīng)，但需進(jìn)一步驗(yàn)證。通過風(fēng)險(xiǎn)比計(jì)算，發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗在流感樣疾病、肌肉疾病以及周圍神經(jīng)病和糖化血紅蛋白升高等方面均具有更高的風(fēng)險(xiǎn)，而阿利西尤單抗在全身皮疹方面有更高風(fēng)險(xiǎn)，其差異的真實(shí)性有待臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2種藥物說明書中均未收錄神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良事件，本研究中言語障礙、肌無力、失憶癥、記憶受損等神經(jīng)功能障礙相關(guān)ADE均檢測出較強(qiáng)信號(hào)。一項(xiàng)薈萃分析表明，PCSK9抑制藥改善了血脂，并降低了全因死亡率，但神經(jīng)認(rèn)知不良事件的發(fā)生率更高[10]。有研究分析歐洲藥物警戒數(shù)據(jù)庫后指出與他汀類藥物比較，依洛尤單抗和阿利西尤單抗具有更高的神經(jīng)系統(tǒng) ADE 報(bào)告概率[11]。PCSK9可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有關(guān)，正常胚胎發(fā)育過程中血清PCSK9水平逐漸增加，神經(jīng)管缺陷胎兒妊娠過程中血清PCSK9顯著減少[12]。就目前證據(jù)尚不能證明PCSK9 抑制藥與神經(jīng)認(rèn)知障礙之間的確切關(guān)系，還需要對(duì)PCSK9抑制藥的長期作用做進(jìn)一步研究。本研究警示臨床醫(yī)師對(duì)已有神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的患者使用PCSK9抑制藥應(yīng)更加謹(jǐn)慎，對(duì)使用PCSK9抑制藥的患者出現(xiàn)對(duì)神經(jīng)認(rèn)知相關(guān)ADE時(shí)應(yīng)具有相應(yīng)敏銳性。

FDA曾對(duì)他汀類降脂藥物新發(fā)糖尿病發(fā)出警告，但作用機(jī)制目前仍不明確。本研究挖掘出糖尿病、血糖升高、糖化血紅蛋白升高ADE與PCSK9抑制藥具有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)，在依洛尤單抗和阿利西尤單抗中均檢測出較強(qiáng)信號(hào)。糖尿病ADE被收錄入依洛尤單抗說明書中，但阿利西尤單抗說明書中尚未提及。一項(xiàng)孟德爾隨機(jī)研究[13]顯示，攜帶功能喪失的PCSK9 基因變異的患者表現(xiàn)出較低的 LDL-C 水平，但也與較高的空腹血糖濃度、體質(zhì)量和腰臀比以及2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。但后續(xù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果大多表明PCSK9抑制藥不會(huì)增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，且有效降低糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率[14-15]。因此，PCSK9抑制藥可能參與了糖尿病的發(fā)生與發(fā)展，導(dǎo)致血糖升高，但有效降低LDL-C水平的心血管好處或遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的小幅增加，仍警示臨床對(duì)于糖尿病乃至糖尿病前期的患者使用該藥時(shí)應(yīng)注意加強(qiáng)個(gè)體評(píng)估。

本研究尚存在一定的局限性。首先，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)不規(guī)范，故ADE低報(bào)、漏報(bào)和患者臨床信息的偏倚、缺失等都會(huì)對(duì)信號(hào)挖掘結(jié)果造成影響，且未考慮藥物相互作用及患者自身基礎(chǔ)疾病或并發(fā)癥等因素的影響，因此數(shù)據(jù)挖掘產(chǎn)生的信號(hào)不代表藥物與ADE之間存在必然的因果關(guān)聯(lián)，需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究和評(píng)估加以確定。其次，數(shù)據(jù)主要來源于歐美人群，因此研究結(jié)果可能與我國的實(shí)際情況存在差異，該結(jié)果與我國用藥人群是否一致還需進(jìn)一步的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。但借助FAERS可為我國患者合理安全用藥提供參考，且大樣本量的數(shù)據(jù)信號(hào)挖掘可對(duì)藥物的安全性研究提供方向和參考。

綜上所述，PCSK9 抑制藥為臨床醫(yī)師與患者提供了新的降脂選擇，本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫，采用比值失衡法對(duì)依洛尤單抗和阿利西尤單抗相關(guān)ADE進(jìn)行信號(hào)挖掘，發(fā)現(xiàn)其與流感樣疾病等呼吸系統(tǒng)癥狀以及肌痛、背痛等骨骼肌肉疾病等ADE關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，與藥品說明書基本一致，且相較而言依洛尤單抗的風(fēng)險(xiǎn)更高。另外，發(fā)現(xiàn)了藥品說明書尚未記錄的但信號(hào)較強(qiáng)的ADE，如語言障礙、聽力障礙、肌無力、記憶受損、糖尿病等，警示臨床慎重評(píng)估患者相關(guān)ADE危險(xiǎn)因素，并加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，保障患者利益。同時(shí)也應(yīng)依靠多種研究方法進(jìn)行互補(bǔ)，在獲得相對(duì)充分的證據(jù)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步明確該類藥物的安全性。