單克隆抗體藥物治療自身免疫性疾病研究進展

張志宇 邢體坤 王 斌 張靜靜▲

1.河南晟明生物技術研究院有限公司，河南新鄉 453000；2.華蘭基因工程有限公司質量控制部，河南新鄉 453000

機體的免疫系統是一個復雜的網絡結構，包括免疫細胞及免疫分子，可以抵御各種疾病。在某種特定條件下免疫系統的穩態被破壞，導致免疫系統攻擊自身多個組織及細胞，從而引起自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）[1-2]。AID與其他疾病的區別在于機體在沒有形成細胞損傷、微生物攻擊以及毒素暴露的情況下，自身抗原組織或器官過渡性的病理免疫反應被激活[3]。近年來，AID的患病率呈逐年上升趨勢，在40～50歲人群中發病率較高且女性的患病率明顯高于男性，因此全球對AID的預防及治療備受關注[4-5]。單克隆抗體（monoclonal antibodies，mAb）是一種由B細胞產生并能特異性作用于抗原的免疫球蛋白。目前治療AID的最佳手段便是使用mAb藥物，其可以特異性作用于相關疾病靶點，在發揮藥效治療疾病的同時對機體產生最小的毒副作用。本研究對幾種常見的治療AID的mAb療法及療效進行介紹，為進一步提高mAb在臨床上的應用提供參考。

1 強直性脊柱炎

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性關節炎，其特征是骶髂炎、骨炎附著在骨頭上的肌腱、韌帶或關節囊的軟組織炎癥并且伴有明顯的骶髂關節和脊柱融合傾向[6-7]，這種關節炎是脊柱性關節炎（spinal arthritis，SpA）家族疾病的一部分，具有類似的臨床、遺傳和免疫特征，屬于風濕性免疫病。

傳統的非甾體抗炎藥（Nosteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）對AS并沒有顯示出治療效果，目前臨床上使用腫瘤壞死因子（TNF）對常規治療后仍有持續癥狀的AS進行治療，然而在一部分患者當中，這種治療方法無法實現對疾病的完全控制并產生了嚴重的副作用。多項研究表明，白介素（interleukin，IL）-17A是治療AS行之有效的靶點[8-9]。IL-17A可以由IL-23依賴性和IL-23非依賴性兩種途徑產生，并由先天免疫系統和適應性免疫系統的多種細胞產生，是促進炎癥級聯反應、新骨生成，最終導致骨融合和完全強直的重要遞質。司庫奇尤單抗是目前全球唯一一個全人源IL-17A抑制劑，可以阻斷任何來源的IL-17A，能有效控制炎癥，抑制新骨形成，從而多層調控病情[10-11]。在一項共有219例AS患者參與的雙盲實驗中，皮下注射150 mg的司庫奇尤單抗治療組相較于安慰劑對照組表現出極高的AS癥狀緩解率，并且這種顯著的效果持續了52周[12]，可見mAb藥物在治療AS上顯示出極佳的作用效果。

2 骨質疏松

骨質疏松癥是一種常見的骨代謝疾病，其特征是由于骨代謝的改變而導致骨強度喪失，增加骨折風險，其患者主要為絕經后的女性和50歲以上的男性[13]。骨質疏松癥可分為原發性和繼發性，原發性骨質疏松癥是由于諸如成骨細胞活性降低，從而導致骨基質減少，引起骨代謝的改變[14]；繼發性的骨質疏松癥可能與多種疾病諸如先天性的成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI）、結締組織發育不全綜合征（ehlers-danlos syndrome，EDS）、馬方綜合征（MarFan syndrome，MFS）、營養不良及其他代謝或內分泌系統疾病有關[15]。

地舒單抗是一種結合核因子kappaB配體（RANKL）受體激活劑的全人源性免疫球蛋白（Ig）G2抗體，RANKL是腫瘤壞死因子的一種，由骨細胞和成骨細胞表達，RANKL與核因子kappaB受體激活因子的結合可以促進破骨細胞分化、增殖、成熟、活化和存活，減少骨吸收，增加骨密度，地舒單抗與RANKL結合時表現出極高的特異性[16-17]。在一項國際性的隨機雙盲實驗中評價了地舒單抗對降低骨折風險的有效性，7808例平均年齡為71歲的骨質疏松癥婦女每6個月接受一次60 mg的地舒單抗或安慰劑治療，結果顯示地舒單抗治療12個月后，髖部骨折風險降低了40 %，非椎骨骨折的發生率降低了20 %，治療3年后，影像學顯示治療組的椎體骨折風險降低了68 %[18]。洛莫索珠單抗是一種骨形成劑，可以抑制硬化蛋白，具有增加骨形成和減少骨吸收的雙重作用。在一項為期12個月的Ⅱ期臨床研究中，分別使用洛莫索珠單抗、阿侖膦酸鈉以及特立帕肽治療有骨質疏松癥的絕經后女性，結果顯示洛莫索珠單抗治療顯著增加了區域平均骨密度（腰椎11.3 %，髖關節4.1%），且耐受性良好，與安慰劑相比，洛莫索珠單抗治療12個月時，患者的骨密度快速且大幅增加，降低了新的椎體骨折和臨床骨折的風險[19]。在一項納入436例患者的臨床試驗中，隨機使用洛莫索珠單抗和特利帕肽進行治療，12個月后，洛莫索珠單抗治療組與基線相比，全髖關節區域骨密度的平均百分比變化為2.6%，而特立帕肽組為0.6%[20]。

3 類風濕關節炎

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性炎癥性疾病，影響著全世界1%的人口[21]，患者一般表現為手、腕、足小關節的關節痛和關節腫脹，呈對稱性，如不進行治療，會導致關節侵蝕性損傷和畸形，從而導致殘疾，同時伴有機體功能喪失、疲勞、貧血、骨質疏松癥和冠心病的發生風險[22]。

RA的治療旨在緩解癥狀，抑制炎癥反應，從而防止RA對機體引起損害和畸形[23]。歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）治療指南將抗風濕病藥物（DMARDs）分為三類：傳統合成抗風濕病藥物（csDMARDs）、生物制劑類抗風濕病藥物（bDMARDs）及靶向合成抗風濕病藥物（tsDMARDs）。目前靶向合成抗風濕病藥物憑借其高效的親和力以及更小的副作用正被廣泛應用于RA的治療。RA的慢性關節炎癥導致IL-6及其受體IL-6R的產生，并且IL-6R在引起炎癥的效應細胞上表達。IL-6還影響B細胞和T細胞的發育，并參與先天免疫反應細胞的激活[24]。托珠單抗是一種全人源性IL-6拮抗劑，與IL-6R有極高的特異性，抑制IL-6功能，防止IL-6與IL-6R結合，進而阻斷IL-6的信號通路，達到治療RA的目的[25-26]。利妥昔單抗是一種針對CD20+B細胞的嵌合mAb，CD20在B細胞上穩定存在并且有著較高的表達量，但在干細胞和漿細胞上不表達，因此B細胞消耗成為治療風濕性關節炎的靶點，利妥昔單抗通過與位于B細胞表面的CD20分子結合通過細胞介導和補體依賴性的細胞毒性來消耗B細胞，用于治療難治性風濕性關節炎[27]，在臨床試驗上已經證明了其在治療RA方面有顯著的效果以及安全性。

4 銀屑病

銀屑病又稱牛皮癬，是一種由異常免疫反應介導的慢性炎癥性皮膚病，其特征是病灶呈紅色、白色或銀色鱗片狀隆起斑塊，嚴重影響患者的生活質量[28-30]。

淋巴細胞相關功能抗原1（lymphocyte function associated antigen，LFA-1）在免疫細胞黏附、轉運以及活化中發揮重要作用，其功能紊亂會導致嚴重的AID和炎癥[30]，因此也是多種AID的治療靶點[32]。依法利珠單抗通過抑制LFA-1與配體細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecules，ICAM-1）相結合，抑制LFA-1的活性，從而治療銀屑病[33]。IL-17是細胞因子家族的一員，IL-17A和IL- 17F是銀屑病的中樞效應因子，作用于角質形成細胞、中性粒細胞等，被認為是IL-17家族中銀屑病發病的誘因，而這兩種促炎細胞因子是由Th17和Tc17細胞以及其他受銀屑病影響的皮膚細胞產生的，并且在動物模型和體外培養細胞的結果顯示，IL-17A和IL-17F的雙重阻斷優于單個細胞因子單獨阻斷[34]。比美吉珠單抗是一種人源化單克隆IgG1抗體，可以結合IL-17A和IL-17F并阻斷IL-17A/F的功能，在銀屑病以及銀屑病關節炎的治療中顯示出了巨大的應用前景[35]。一項涉及250例典型銀屑病患者的比美吉珠單抗和安慰劑治療的臨床研究顯示，接受比美吉珠單抗的治療組相較于安慰劑組的銀屑病皮損面積和銀屑病嚴重程度指數（psoriasis area and severity index，PASI）顯著降低，基于此比美吉珠單抗或將成為治療銀屑病和銀屑病關節炎的重要藥物[36]。

5 系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種慢性的AID，其誘因是機體內T淋巴細胞的減少以及B淋巴細胞增多，導致抗體分泌量增加，并和自身的抗原形成免疫復合物從而對皮膚組織造成損傷[37-38]。

Lennard等[39]發現，在SLE患者中漿細胞的標志物CD38表達量增加，便把目光聚焦在這一新的作用位點，并對達雷木單抗的抗CD38 mAb進行研究，結果顯示患者持續四周服用達雷木單抗后癥狀得到了明顯改善，且血清中自身抗體的水平明顯下降。2021年阿斯利康的Saphnelo獲美國食品和藥品管理局批準，Saphnelo的有效成分為人源性阿尼魯單抗，作用靶點為Ⅰ型干擾素亞基，阻斷了包括IFN-α、IFN-β以及IFN-ω在內的所有的Ⅰ型干擾素的活性。SLE患者的Ⅰ型干擾素標志物相較于健康人群顯著升高，且Ⅰ型干擾素是參與炎癥通路的細胞因子，臨床數據顯示，Saphnelo靶向性作用于Ⅰ型干擾素受體，可以顯著減輕癥狀[40]。貝利尤單抗是一種全人源IgG1λ mAb，自2019年在國內批準上市后對SLE顯示出了極佳的治療效果，并且在2020年通過國家藥品監督管理局治療范圍擴大至5歲以上患者，使其在臨床上的應用更廣泛。貝利尤單抗可以靶向性結合可溶性B淋巴細胞刺激因子，抑制B淋巴細胞的增殖與分化，誘導自身反應性B細胞的凋亡，從而減少患者血清中的抗體水平，達到治療SLE的目的[41]。一項涉及93例5～17歲的SLE患兒的臨床研究結果表明，使用貝利尤單抗治療52周后，單抗治療組的疾病活動程度復合指標SRI4的應答率顯著高于常規治療組，同時，在專門針對兒童SLE綜合評價指標PRINTO/ACR 30和PRINTO/ACR 50方面，貝利尤單抗治療組顯著高于常規治療組[42-43]。

6 結語

自1975年使用雜交瘤技術并成功制備出鼠源性mAb后，隨著噬菌體展示技術、人源抗體轉基因小鼠、單B細胞抗體技術等生物科技的迅猛發展，使得mAb從研發到生產得到了極大的發展，其已經成為一種臨床上重要的重組蛋白藥物。mAb具有高效的中和抗原功能，相較于傳統小分子藥物具有更好的治療效果以及更小的副作用，目前在治療各種疾病尤其是AID方面發揮著重要作用。從鼠源性抗體到嵌合抗體再到全人源性抗體的發展，mAb藥物顯示出了越來越高的親和力以及抗原結合活性，并且擁有更長的半衰期，這勢必對mAb藥物在臨床上的大量應用起到推進作用。