復合亞氯酸鈉泡騰膠囊的制備及質量研究

林翠，董靜文，王田田

（河北科技大學化學與制藥工程學院，河北 石家莊 050018）

0 引言

亞氯酸鈉與酸性活化劑作用得到的有效成分二氧化氯，是國際上公認的高效、安全、廣譜的強力殺菌劑，可以殺滅一切微生物。奶牛子宮內膜炎在奶牛養殖生產期間屬常見多發病之一，是導致奶牛不孕的主要原因，使奶牛生產性能大幅度降低，造成嚴重的經濟損失。目前出現的治療藥物很多，可通過注射、口服和局部給藥等方式對患病奶牛進行治療，但注射、口服給藥后藥物全身分布，局部藥物濃度不高，療效不理想。

而復合亞氯酸鈉泡騰膠囊通過局部給藥，有效提高生物利用度，膠囊外殼與奶牛體內積液溶解完成后，泡騰顆粒將會在子宮內生成泡沫和二氧化氯氣體，泡騰所產生的泡沫有助于藥物與子宮粘膜褶皺的充分接觸，達到局部殺菌、抗炎的作用，治療效果顯著。較泡騰片相比，膠囊殼溶解后能夠增加藥物與子宮粘膜的接觸面積，避免局部藥物濃度過高，減少對子宮粘膜的刺激，具有發泡迅速、藥物釋放迅速、刺激性小等優點。

本實驗對復合亞氯酸鈉泡騰膠囊的處方制備和質量控制進行研究，為其今后的應用提供理論依據。

1 實驗儀器及材料

1.1 實驗儀器

電子天平，AL204 型，瑞士梅特勒托利多公司生產。

膠囊填充板，SD100K 型，義烏市楷旭進出口有限公司生產。

干法制粒機，GL1-25 型，張家港市開創機械制造有限公司生產。

智能崩解儀，JB-II 型，天津市鑫洲科技有限公司生產。

高壓蒸汽滅菌器，KT-S770 型，廈門科立泰精密儀器有限公司生產。

電熱恒溫培養箱，DNP-9052 型，上海精其儀器有限公司生產。

1.2 實驗材料

亞氯酸鈉、酒石酸、無水四硼酸鈉、十二烷基硫酸鈉、碳酸氫鈉、甲基纖維素、硬脂酸鎂、無水硫酸鎂，分析純，天津市大茂化學試劑有限公司生產。

大腸桿菌（ATCC 8099）、金黃色葡萄球菌（ACTT 6538），生物試劑，北京保藏生物科技有限公司生產。

健康成年新西蘭兔8 只，雌雄各半，體質量1.7～2.5 kg，望都縣彤輝養殖公司提供，動物合格證號：210905。

2 實驗部分

處方確定泡騰膠囊的主要賦形劑為酸源、堿源構成的泡騰劑及表面活性劑組成的穩泡劑。以ClO2含量、崩解時限為評價指標設計L9（34） 正交試驗。經方差分析泡騰膠囊最佳處方為A2B1C3，即復合亞氯酸鈉泡騰膠囊處方為（每100 粒） 亞氯酸鈉9.0 g、酒石酸20.5 g、無水四硼酸鈉2.5 g、十二烷基硫酸鈉2.5 g、碳酸氫鈉7.0 g、甲基纖維素2.0 g、硬脂酸鎂0.5 g、無水硫酸鎂6.0 g。本試驗的應用濃度定為100 mg/L，處方量為4 粒。正交試驗因素水平表見表1。

表1 正交試驗因素水平表Table 1 Factor level of orthogonal test

3 結果與討論

3.1 質量研究

3.1.1 性狀

外觀整潔，無黏連、變形、滲漏、囊殼破裂現象。

3.1.2 發泡量

取具塞刻度試管，加蒸餾水2.0 mL，于37 ℃水浴中5 min，各管中分別投入泡騰膠囊1 粒，20 min 內泡騰過程中最大發泡體積均在16.0～18.0 mL，符合2020年版中國獸藥典規定。

3.1.3 崩解時限

抽取泡騰膠囊6 粒，于裝有200 mL 加熱至20 ℃蒸餾水的燒杯中進行崩解時限檢測，泡騰膠囊均在15 min 內崩解完成，符合2020年版中國獸藥典規定。

3.1.4 水分

稱取泡騰顆粒5 g，平鋪于干燥恒重的扁形稱量瓶中，在105 ℃下干燥5 h 后移置干燥器中，冷卻后精密稱定，再在上述溫度下干燥1 h，放冷，稱重，直至連續2 次稱重差異不超過5 mg 為止。三批泡騰膠囊的含水量均小于4.0%，符合要求。

3.1.5 流動性

測量泡騰顆粒休止角以確定其流動性。試驗重復3 次，取其平均值，測定結果均＜40 ℃，該泡騰顆粒流動性良好。

3.1.6 含量測定

隨機抽取泡騰膠囊4 粒，分別放于裝有37 ℃蒸餾水的棕色廣口瓶中，待溶解完成后，按照五步碘量法對溶液中二氧化氯含量進行測定。樣品溶液中二氧化氯含量均在（100±2） mg/L 范圍內，二氧化氯含量準確，符合要求。

3.2 體外殺菌性能研究

本試驗選用革蘭氏陰性代表菌大腸桿菌和陽性代表菌金黃色葡萄球菌進行體外殺菌性能研究。

隨機抽三批取樣品膠囊，使用無菌硬水配制試驗所需濃度的樣品溶液，置20 ℃水浴保溫備用。移取試驗用菌懸液和有機干擾物各0.5 mL 于無菌試管中，再加入4.0 mL 樣品溶液，待兩者作用至預定時間，吸取0.5 mL 混合液于裝有4.5 mL 中和劑的無菌試管中，計時10 min，取1.0 mL 樣液接種于平皿上，同時用稀釋液代替樣品溶液進行平行試驗，作為陽性對照。由表2可以看出，當樣品溶液濃度為100 mg/L 時，對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌作用3 min 后殺滅對數值均大于5.00，殺菌性能良好。懸液定量殺菌試驗結果見表2。

表2 懸液定量殺菌試驗結果Table 2 Suspension quantitative germicidal test results

3.3 安全性能研究

3.3.1 完整皮膚刺激試驗

準備4 只健康的新西蘭兔，在試驗前24 h，對其背部兩側進行脫毛，去毛范圍約3 cm ×3 cm。24 h 后將泡騰膠囊溶解為實際應用濃度5 倍的溶液，直接滴于兔子一側的去毛皮膚上，另一側滴加生理鹽水作為空白對照。4 h 后，用溫水對兔子皮膚進行沖洗，于1、24 和48 h 觀察皮膚局部反應。結果表明，兔子背部兩側皮膚均未出現紅斑和水腫現象，該泡騰膠囊對兔子皮膚無刺激性，安全性能良好，完整皮膚刺激試驗結果如圖1所示。

圖1 完整皮膚刺激試驗結果Fig.1 Results of a complete skin irritation test

3.3.2 破損皮膚刺激試驗

準備4 只健康的新西蘭兔，同上述操作方式進行去毛處理，24 h 后，使用75%酒精對兔子皮膚進行消毒，并用滅菌刀片在去皮區內劃一個“井”形破損傷口，在該破損皮膚區內滴加相同濃度的樣品溶液。另一側滴加生理鹽水作為空白對照。4 h后用溫水對兔子皮膚進行沖洗，于1、24 和48 h觀察皮膚局部反應。結果表明，兔子背部兩側傷口均未出現紅斑和水腫現象，該泡騰膠囊對兔子皮膚無刺激性，安全性能良好，破損皮膚刺激試驗結果如圖2所示。

圖2 破損皮膚刺激試驗結果Fig.2 Results of a damaged skin irritation test

3.4 穩定性試驗

3.4.1 影響因素試驗

取除去外包裝的樣品膠囊若干粒，置于開口棕色廣口瓶內，在高溫（60 ℃）、高濕（25 ℃、RH 75%）、強光（4 500 lx） 環境中放置10 d，分別于第0 d、第5 d、第10 d 進行取樣，對穩定性考察項目進行檢測。影響因素試驗結果見表3。

表3 影響因素試驗結果Table 3 Test results of influencing factors

由表3可以看出，在高溫、強光照射環境下各項試驗指標基本不變，在高濕環境下膠囊外殼發生破裂現象，泡騰顆粒吸濕增重較大，二氧化氯含量下降率為31.23%。因此說明高濕環境對樣品膠囊影響較大，應使用密封防潮包裝。

3.4.2 加速試驗

取3 批市售包裝的樣品膠囊，置于溫度40 ℃、RH 75%的恒溫恒濕箱中6 個月，分別于第1、2、3 和6 個月取樣對穩定性考察項目進行檢測。加速試驗結果見表4。

表4 加速試驗結果Table 4 Accelerated test results

由表4可以看出，其外觀、pH 值、發泡量、崩解時限和二氧化氯含量均發生了變化，但各項試驗指標均在2020年版中國獸藥典規定的范圍內，因此說明該樣品膠囊在加速條件下性質穩定。

3.4.3 長期試驗

取3 批市售包裝的樣品膠囊，置于溫度25 ℃、RH 60%的恒溫恒濕箱中12 個月，分別于第0 個月、3 個月、6 個月、9 個月、12 個月取樣檢測。由表5可以看出，其外觀、pH、發泡量、崩解時限等試驗指標均無明顯變化，二氧化氯含量下降率均小于4.00%，由此可知，各項試驗指標均在2020年版中國獸藥典規定的范圍內，因此說明該樣品膠囊在12 個月內性質穩定。長期試驗結果見表5。

表5 長期試驗結果Table 5 Long-term test results

4 結語

（1） 本實驗的處方設計安全合理，制備工藝簡單、穩定、成本低廉，泡騰膠囊質量研究結果表明，各項指標均符合2020年版中國獸藥典規定。

（2） 體外殺菌性能研究結果表明，復合亞氯酸鈉泡騰膠囊溶液濃度為100 mg/L 時，對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌作用3 min 后殺滅對數值均大于5.00，該樣品膠囊的體外殺菌性能良好。

（3） 安全性能研究結果表明，在給藥48 h內，新西蘭兔背部兩側皮膚均未出現紅斑和水腫現象，該樣品膠囊的安全性能性能良好。

（4） 穩定性試驗結果表明，溫度和光照對樣品膠囊穩定性考察指標基本無影響，濕度影響較大；樣品膠囊在12 個月內質量穩定，市售包裝對藥品質量無影響。