益生菌治療和緩解便秘的機制及研究進展

薛志朋，王哲，潘登，王家朋，徐康，徐振上，王婷*

（1.齊魯工業大學（山東省科學院）生物工程學院，山東 濟南 250353；2.山東億安生物工程有限公司，山東 濟南 250353）

便秘是消化系統常見的功能障礙。在羅馬IV標準中，便秘被分為4種亞型：功能性便秘、便秘的腸易激綜合征、類鴉片誘導的便秘、功能性排便障礙。便秘可能繼發于神經系統疾病、內分泌疾病、胃腸道飲食梗阻、代謝性疾病或藥物[1]。近年來，由于飲食變化及心理和社會因素等的影響，便秘的發病率逐步提升，全世界10%～15%的人正遭受便秘的困擾。傳統治療便秘主要通過滲透性和分泌性瀉藥，但這種方法往往無法有效地根治便秘，反而會形成一種惡性循環：瀉藥濫用→損害結腸神經系統→排便量減少→結腸延伸→便秘加重→瀉藥濫用[2]。大量研究表明，便秘發病原因與腸道微生物組成的失衡有關，因此，可以推測改變便秘患者腸道微生物的組成是改善和治療便秘的有效途徑[3]。

益生菌是指能夠定植于人體腸道內并能調整宿主腸道菌群對宿主有益的活性微生物[4]。許多研究表明，益生菌對便秘的緩解和治療有著良好的效果[5]。例如便秘患者在服用短雙歧桿菌DSM 16604和植物乳桿菌LMG P-21021后，大便黏稠度得以改善，并且在停止補充益生菌后這種有益作用仍然存在[6]。此外，兩歧雙歧桿菌CCFM16產生的乙酸、丁酸等短鏈脂肪酸能夠改變腸道微環境，刺激腸道蠕動[7]。目前，針對益生菌通過調節腸道神經系統，改善腸道微生物環境等多方面對治療便秘進行了大量的研究。本文主要從腸道神經系統、神經遞質和腸道菌群等方面探究便秘的發病機制以及益生菌治療便秘的途徑和研究進展。

1 便秘的發病機制

1.1 腸道神經系統的失調

腸道神經系統是調節腸道運動并支配平滑肌蠕動的重要“調節器”，在與中樞神經系統和軀體神經系統以及免疫系統和腸道分泌物的相互作用下對腸道運動進行正常的調節作用，以上任意環節出現功能障礙都有可能引發便秘[8]。腸道神經系統的功能障礙會直接導致腸道平滑肌蠕動能力的衰減，進而引發腸神經元丟失、腸道神經系統或間質細胞的數量和形態的改變，神經節密度和大小降低等問題[9-10]。

1.2 神經遞質含量的紊亂

神經遞質是腸道神經作用于胃腸道平滑肌，調節胃腸道運動的中間介質，神經遞質又分為抑制性神經遞質（如一氧化氮、生長抑素和血管活性腸肽）和興奮性神經遞質（如5-HT4、Ach和P物質），在維持腸道功能正常運轉等方面起著重要的作用[8]。Tomita等[11-12]研究發現，增加的一氧化氮介導了非腎上腺素能非膽堿能的抑制性神經，導致了便秘患者的結腸舒張功能障礙，與正常人相比，便秘患者對結腸中一氧化碳等抑制性神經遞質抑制神經介導的反應顯著增加，而對P物質等肽能神經的反應減少，推測這種現象可能與便秘的發病機制有關。此外還有一些研究發現，便秘模型大鼠體內的興奮性神經遞質血清P物質濃度以及結腸 Cajal間質細胞（interstitial cell of Cajal，ICC）數量均有顯著降低，這表明血清P物質與結腸ICC均可能參與便秘的發病過程[13]。而且Das等[14]發現5-HT4受體激動劑能夠使腸道平滑肌的蠕動頻率得到提高，可以在緩解便秘癥狀等方面起到作用。因此神經遞質的紊亂可能是便秘的發病因素之一，同時也是治療便秘的一個方向。

1.3 腸道運動功能障礙

腸道運動功能障礙是引起便秘的直接因素，主要體現在糞便表征的不良變化，胃腸運轉時間的延緩，腸道平滑肌的非正常蠕動等方面。腸道平滑肌正常蠕動可推擠食物殘渣向遠端腸管移動，而腸道平滑肌形態和功能異常則會導致腸道運動功能障礙進而引發便秘。王亞旭等[15]發現，與正常對照組相比，便秘患者結腸黏膜下肌層和縱肌層內α肌動蛋白數量明顯減少，而環肌層內α肌動蛋白變化不明顯，因此推測這種平滑肌收縮蛋白的減少和分布異常，導致了便秘病人結腸運動功能的紊亂。孫建華等[16]研究發現，便秘模型大鼠的平滑肌，尤其以內環肌為代表的平滑肌顯著變薄，且平滑肌細胞胞體萎縮、細胞間分離、排列紊亂。Li等[17]對便秘患者的乙狀結腸進行免疫組織化學染色，結果發現結腸平滑肌呈空泡樣變性，且纖維粘連蛋白成分升高，固有肌外層伴隨著炎性纖維化，也影響結腸收縮，進而導致便秘的發生。

1.4 腸道菌群的失衡

便秘的發病與腸道菌群及其代謝產物有著很大的關系，與健康人相比，便秘患者腸道菌群中的有益菌和有害菌的相對數量有著明顯的變化。葉建紅等[18]研究顯示，便秘患者腸道需氧菌、大腸桿菌、真菌數量較正常人顯著上調，而厭氧菌、雙歧桿菌、類桿菌含量則明顯下調。而田宏亮等[19]研究認為，便秘患者腸道內菌群種類更豐富，患者腸道內擬桿菌門和梭菌目顯著下降，厚壁菌門和雙歧桿菌屬上調，普氏菌屬豐度減低，并證實便秘患者中腸內并不缺乏雙歧桿菌屬及乳酸桿菌屬，而是缺乏普氏菌屬和羅氏桿菌屬。Parthasarathy等[20]研究顯示，便秘患者中，擬桿菌門菌群較健康人更為豐富。雖然目前對于便秘患者腸道菌群的變化還沒有明確統一的說法，但上述研究結果表明，便秘的發病與腸道菌群的失衡有著很大的聯系。Barbara等[21]認為，腸道菌群至少可以通過3種方式來調節腸動力：（1）腸道微生物發酵產生的代謝物如短鏈脂肪酸、甲烷等能夠刺激腸道神經系統，調節腸道運動；（2）腸道菌群可影響神經內分泌因子和胃腸激素的產生，從而調節腸動力；（3）腸道菌群可通過模式識別受體（如Toll樣受體）介導的腸道免疫反應間接影響腸道運動。

2 益生菌緩解和治療便秘的研究進展

已有眾多研究證明，益生菌對便秘的緩解和治療有多種潛在的促進作用：益生菌可以改變便秘患者腸道菌群的組成狀態，使患者腸道微生物組成趨于正常化[22]；益生菌能增加腸道環境中的乳酸和短鏈脂肪酸，進一步降低腸道環境的pH值，促進腸道蠕動，減少腸道運轉時間，以改善便秘癥狀[23]；益生菌的代謝物對腸道功能如神經傳導和腸道運動有著重要的調節作用[24-25]。

2.1 益生菌通過平衡腸道菌群治療便秘

益生菌能有序地占據宿主消化道的定植位點，形成生物屏障，減少病原微生物的侵染和定植，抑制部分致病菌的生長繁殖，進而改善并平衡腸道微生物組成，保護消化道的正常運轉[26]。例如雙歧桿菌可以通過脂壁磷酸黏附于腸上皮細胞，構成一層菌膜屏障，并產生胞外糖苷酶用以降解上皮細胞上作為潛在致病菌及其內毒素結合受體的復雜多糖，有效地阻止致病菌的侵入、黏附和定植。而且增加作為益生菌的乳桿菌或雙歧桿菌可通過其優勢生長，競爭性地消耗致病菌的營養素，減少其他致病菌群生長所需的營養基質，抑制其生長繁殖[27]。

益生菌在腸道中大量定植后會改變腸道環境，如含氧量、pH值等，進一步抑制腸道有害菌的生長。需氧型益生菌（如芽孢桿菌）進入消化道后，其生長繁殖消耗腸道內大量氧氣，致使需氧型致病菌大幅度下降，以此保護腸道不受致病菌侵害[26]。例如納豆芽孢桿菌在進入腸道后會快速消耗氧氣，使腸道環境更適合雙歧桿菌等厭氧菌群的生長，同時會抑制需氧型腸桿菌和腸球菌的生長。也有研究發現，植物乳桿菌NCU116可以通過產生乳酸、短鏈脂肪酸等物質降低腸道環境的pH值，抑制有害菌生長并刺激腸道蠕動[28]。

腸道菌群的組成及功能受多種因素影響，其中后天因素發揮的效應更大[29]。益生菌能通過定植拮抗、改變腸道環境等方式，促進腸道微生態平衡、防止潛在致病性病原微生物的侵襲，利于便秘患者的癥狀改善，益生菌的適量攝入有利于建立正常的腸道共生菌群[26]。

2.2 益生菌通過促進短鏈脂肪酸的產生治療便秘

對腸道中益生菌的研究表明，雙歧桿菌屬和乳桿菌屬等部分益生菌促進短鏈脂肪酸產量的提高，使得便秘癥狀（糞便頻率、糞便稠度）得到了一定的改善[30]。對便秘患者糞便的分析和比較表明，便秘往往伴隨著產丁酸細菌（例如Faecalibacterium,Ruminococcaceae,Roseburia等）的顯著減少，這表明丁酸及產丁酸細菌與便秘發病之間存在重要聯系[30]。在人腸道模型中加入含嗜酸乳桿菌NCIMB 30175、植物乳桿菌NCIMB 30173、鼠李糖乳桿菌NCIMB 30174和糞腸球菌NCIMB 30176的益生菌懸液3周后，在模型的結腸位置發現短鏈脂肪酸的含量明顯升高，可以推測益生菌的定植和生長促進了短鏈脂肪酸的產生，尤其是丁酸含量顯著增加[31]。在另一項研究中，不同年齡段成年人持續服用植物乳桿菌P-8四周后，腸道中乙酸鹽和丙酸鹽的含量均顯著增加，且五周后達到峰值[32]。眾多研究表明，短鏈脂肪酸對于治療便秘有著顯著的效果，而部分益生菌可以促進短鏈脂肪酸的產生。

2.3 益生菌通過調節腸胃運動相關的神經系統治療便秘

益生菌調節腸道微生物—神經系統被認為是治療腸道運動障礙的新思路。有研究表明，羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）可以調節與小鼠大腦溝通的神經依賴性運動反射。此外，羅伊氏乳桿菌ATCC23272還被證明可以通過調節大鼠腸-腦軸的相互作用來影響腸道運動的傳入感覺神經，并選擇性地提高大鼠腸系膜神經元的興奮性[33-34]。同時Bercik等[35]發現，Bifidobacterium longum NCC3001可以促進迷走神經的正常化，促進中樞神經系統和腸道神經系統之間的正常聯系。益生菌能夠對腸道神經系統和中樞神經系統以及腦腸溝通起到有益作用，有助于調節腸道神經和中樞神經，使腸道運動正常化，起到治療便秘的作用[36]。

3 利用益生菌治療便秘的臨床研究

由于傳統方法治療便秘的副作用會對人體造成極大的負面影響，而且療效并不顯著，所以眾多學者將目光聚焦于利用益生菌治療便秘的領域，并進行了一些臨床研究來證明益生菌有治療便秘的作用。

Guerra等[37]對59名5歲～15歲的兒童進行了一項交叉試驗，5周后發現，與飲用羊奶的兒童相比，飲用添加了一株長雙歧桿菌的羊奶兒童排便頻率、排便疼痛和腹痛情況均有顯著改善。有研究將10歲以下的45名兒童分成試驗組（干酪乳桿菌鼠李糖亞種Lcr35，8×108CFU/d）、氧化鎂組和安慰劑組，干預 4 周后發現相對于安慰劑組，試驗組和氧化鎂組的大便次數均有顯著提高，且兩組對便秘的治療效果無顯著性差異，但相對于氧化鎂組，試驗組腹痛發生的次數減少[38]。在一項比較不同劑量雙歧桿菌HN019和安慰劑治療效果的隨機試驗中，88例便秘患者治療兩周后，雙歧桿菌HN019以劑量依賴性的方式顯著降低整個腸道運轉時間。服用高劑量益生菌的患者組，其腸道運轉時間縮短了28 h，而低劑量組和安慰劑組分別縮短了19 h和延長了1 h[39-40]。Yoon等[5]觀察嗜熱鏈球菌MG510和植物乳桿菌LRCC5193對171名便秘患者臨床癥狀的改善情況，4周后發現益生菌顯著改善了便秘患者的糞便性狀，且停服益生菌四周后隨訪發現益生菌對于糞便性狀改善的效果依然存在。季施燕等[41]研究發現，服用羅伊氏乳桿菌LR09后，便秘患者的每周排便次數及腸道乳桿菌數量有明顯提高，排便時間以及排便間隔都有減小的趨勢，而且糞便性狀評分、排便困難評分、糞便pH值、腸道產氣夾膜梭菌、腸球菌、腸桿菌數量及復發率也都明顯降低。

綜上所述，益生菌在治療便秘方面有顯著效果，且上述研究均發現在服用益生菌后無不良現象出現。由此可見，利用益生菌治療便秘是安全且效果顯著的治療方式。

4 總結和展望

目前對于慢性便秘病因機制的研究還處在初步階段，主要集中在腸道菌群、腸道神經系統及神經遞質等方面。已有眾多研究表明，腸道菌群紊亂是慢性便秘發生和加重的主要原因，而益生菌能通過改變腸道內環境、糾正腸道菌群紊亂、促進腸道蠕動、增加糞便水分等途徑來增加排便次數和改善便秘癥狀。同時，益生菌有助于調節腸道神經系統和中樞神經系統，并通過神經系統的介導發揮其益生作用，使腸道運動正常化。隨著對便秘發病機制的深入研究和針對益生菌高質量的隨機雙盲對照臨床研究的進行，相信未來益生菌將大規模應用于治療便秘，并為便秘患者提供理想的治療效果和良好的生活質量。