前后兩次放置左炔諾孕酮宮內緩釋系統的患者新發乳腺癌的討論

崔麗麗，鄧姍

(1.河北醫科大學第二醫院，石家莊 050000；2.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科學系，疑難重癥及罕見病國家重點實驗室， 國家婦產疾病臨床研究中心，北京 100730)

病例資料

患者C，女性，43歲，G2P1。1998年經陰道分娩一次，藥物流產一次，無生育要求。主因第2次曼月樂置入術后8個月，發現乳腺癌3個月，咨詢曼月樂的去留，就診于北京協和醫院婦科內分泌門診。

既往月經規律，6～7 d/30 d，量中，痛經VAS評分6～7分。8年前開始出現月經量多，約為平素經量2倍，血紅蛋白(HB)最低80 g/L。于當地醫院行婦科超聲(2013年5月6日)：子宮內膜增厚為14 mm，其內可見一團塊11 mm×9 mm×8 mm，血流豐富。于當地醫院行宮腔鏡子宮內膜息肉切除術，術后病理示子宮內膜呈增殖期改變。術后口服媽富隆治療8個月，效果欠佳。于2014年8月宮腔放置左炔諾酮宮內緩釋系統(LNG-IUS，曼月樂)，放置曼月樂后陰道淋漓出血2+月，其后閉經4年。2019年開始出現不規則少量陰道出血半年余，于當地醫院行婦科超聲提示：子宮增大，多發性子宮肌瘤(肌壁間多發低回聲結節5個，大者40 mm×38 mm×36 mm，左后壁肌間低回聲22 mm×21 mm，擠壓內膜)，宮內節育器。于2020年9月2日行腹腔鏡子宮肌瘤剝除術+宮腔鏡下粘膜下肌瘤切除術+刮宮術+宮內曼月樂放置術。術中宮腔見直徑約4 cm Ⅰ型粘膜下肌瘤，術后病理提示“多發平滑肌瘤，子宮內膜不規則增生”。再次放置曼月樂后陰道淋漓少量出血3月，其后閉經至今。

2020年12月發現左側乳腺包塊，于2021年1月25日于天津腫瘤醫院行左側乳房根治術+同側淋巴結清掃；術后病理提示：左乳腺中上浸潤性癌，未見淋巴結轉移。免疫組化：雌激素受體α(ER-α)陽性細胞<1%，孕激素受體(PR)陽性細胞<1%，人表皮生長因子受體2(HER2)(1+)，Ki-67陽性細胞約占60%，p53陽性細胞<1%，CK5/6陽性細胞約占10%。術后目前已化療5個療程。

經門診咨詢，患者為三陰乳腺癌，對激素的影響顧慮相對小，而曼月樂對乳腺癌的預后并無明確的負面證據，初步決定保留曼月樂，隨診觀察。

病例警示

一、乳腺癌內分泌治療的概況

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤，約有80%的乳腺癌為ER陽性，65%的乳腺癌PR陽性。一般而言，激素受體陽性的乳腺癌患者應接受內分泌治療，能有效降低復發率，提高生存率。

目前內分泌治療有3種選擇：選擇性雌激素受體調節劑(SERMs，包括他莫昔芬、雷洛昔芬和托瑞米芬等)、選擇性雌激素受體下調劑(SERDs，氟維司群)和芳香酶抑制劑(AIs)。目前美國FDA僅批準他莫昔芬和雷洛昔芬用于乳腺癌高危女性的一級預防。他莫昔芬(TAM)是第一代SERM，用于治療激素受體陽性乳腺癌。對正常乳腺細胞和乳腺癌細胞，TAM有阻斷內源性雌激素的作用，而在子宮、骨骼、肝臟和凝血系統中可產生弱雌激素樣效應。所以長期服用TAM可以引起不規則陰道出血、子宮內膜增生、子宮內膜息肉甚至子宮內膜癌。Nelson等[1]的系統綜述報道，在美國每1 000例應用TAM的女性中子宮內膜癌發生增加4例；TAM與安慰劑相比，最初5年內的子宮內膜癌風險升高[OR=3.76，95%CI(1.20，15.56)]，但5年后未見風險升高[隨訪5～10年，OR=0.64，95%CI(0.21，1.80)]。

三陰乳腺癌(TNBC)是指不表達ER、PR和HER2的惡性腫瘤。根據美國臨床腫瘤學會(ASCO)/美國病理學家協會(CAP)的指南，將TNBC定義為：免疫組化(IHC)測定ER和PR的表達≤1%，HER2表達為0～1+或IHC 2+但熒光原位雜交(FISH)結果陰性(無擴增)。TNBC約占全球乳腺癌的20%，更常見于40歲以下女性，通常為高級別腫瘤，最常見的組織學類型為浸潤性導管癌，臨床上具有生長迅速、復發高、轉移早和預后差等特點。TNBC的危險因素包括乳腺癌易感基因(BRCA)突變陽性狀態和絕經前狀態。因為沒有相應的雌、孕激素受體或HER-2表達，所以TNBC不適合內分泌治療和抗HER-2靶向治療。目前TNBC的輔助治療主要采用全身性化療治療，中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范推薦TNBC的優選化療方案為含紫杉類藥物和蒽環類藥物的劑量密度方案。激素與TNBC的關系尚有爭議，總體而言，應用雌孕激素(包括口服避孕藥、IUS、更年期激素治療)后TNBC的風險無明顯增加，但細化分組后，隨使用時間的延長，無論是口服避孕藥、含孕激素IUS，還是絕經激素治療，都可能輕微增加TNBC的風險(相關OR為1.20～1.79)，而難以理解的是，IUS超過10年組的OR又下降至0.75，并非風險與暴露時間呈正相關的趨勢[2]。本例患者為TNBC，術后不進行內分泌治療，也就不存在藥物誘發內膜病變的可能，而患者有曼月樂在體，對內膜的保護效應是比較有保證的。而曼月樂釋放的孕激素是否對乳腺癌有不利影響便成為現階段重點考慮的問題，鑒于TNBC沒有PR，曼月樂的影響應該比普通乳腺癌更小。

二、LNG-IUS與乳腺癌的關系

曼月樂(LNG-IUS)是一個含有52 mg左炔諾孕酮(LNG)的“T”形緩釋支架，在宮腔內以20 μg/d的速率持續釋放LNG，有效使用年限為5年。LNG-IUS置入宮腔后數周血清LNG濃度趨于穩定，約為150～200 ng/L。子宮內膜的LNG濃度高于子宮肌層100倍以上，高于血清1 000倍以上。宮腔內高濃度的LNG對子宮內膜產生明顯的抑制作用，除避孕和特發性月經過多這兩項獲批的適應證外，越來越多的循證醫學證據證實LNG-IUS具有更多的非避孕獲益，如治療排卵障礙性異常子宮出血、子宮內膜增生、子宮內膜異位癥(內異癥)、子宮腺肌病，預防子宮內膜息肉復發等[3]。本例患者在乳腺癌發病之前無疑就是LNG-IUS的受益者。在乳腺癌患者中，也有使用LNG-IUS來防治內分泌治療過程中的內膜增生性病變的經驗報道，但LNG-IUS對于乳腺癌患者的利與弊一直是醫生和患者關注和爭論的焦點。

1.LNG-IUS使用者的乳腺癌風險：宮腔放置LNG-IUS也會有微量LNG釋放入血，Depypere等[4]通過檢測18例使用LNG-IUS女性的血清、乳腺組織中LNG的濃度發現，血清中LNG的平均濃度為(0.18±0.16)ng/ml，乳腺組織中LNG的平均濃度為(0.26±0.28)ng/g，均遠低于口服LNG 迷你片(30 μg) 的血清及乳腺組織濃度(分別為0.315 ng/ml及1.17 ng/g)。Siegelmann-Danieli等[5]通過回顧性研究13 354例LNG-IUS使用者及27 234例非LNG-IUS使用者，發現兩組患者在總的乳腺癌和導管內原位癌的發生風險方面均無顯著差異，但LNG-IUS使用者發生浸潤性乳腺癌的風險稍高于非使用組(5年發生率1.06% vs. 0.93%，P=0.051)，而且這種差異主要顯現于40～45歲的女性(0.88% vs. 0.69%，P=0.014)，而在46～50歲的女性中無顯著差異(1.44% vs. 1.21%，P=0.26)。Jareid等[6]在挪威進行了一項納入104 318例女性的前瞻性隊列研究(NOWAC)，其中9 144人曾經使用過LNG-IUS，隨訪中位時間為12.5年，結果提示使用LNG-IUS的乳腺癌發病率并沒有增加。

Soini等[7]在芬蘭納入93 843例LNG-IUS使用者的前瞻性隊列研究顯示，較一般女性人群，LNG-IUS使用者導管性乳腺癌的發生風險[標化發病比(SIR)=1.20，95%CI(1.14，1.25)]和小葉性乳腺癌的發生風險[SIR=1.33，95%CI(1.20，1.46)]均有所升高；且其中患乳腺癌風險最高的為使用LNG-IUS 2次以上者[以小葉性乳腺癌為例，SIR=1.73，95%CI(1.37，2.15)]。M?rch等[8]在丹麥進行了一項納入1 797 932例女性的前瞻性隊列研究，平均隨訪時間為10.9年，結果顯示，與從未使用激素避孕藥的女性相比，近期或者目前使用激素避孕者乳腺癌的發生風險略有增加[RR=1.20，95%CI(1.14，1.26)]，每7 690名使用激素避孕1年者中大約增加1例額外乳腺癌患者，其中LNG-IUS使用者發生乳腺癌的風險略高于使用激素類避孕藥者[RR=1.21，95%CI(1.11，1.33)]。Conz等[9]通過一項納入7項研究的薈萃分析得出，無論年齡和適應證有無區別，LNG-IUS使用與乳腺癌風險之間均存在聯系[OR=1.16，95%CI(1.06，1.28)]。而針對于此，Silva等[10]的另一項薈萃分析從494篇研究篩選出8項研究，納入兩項隊列研究和兩項病例對照研究進行薈萃分析，包含28 054名LNG-IUS使用者和158 485名對照女性，結果表明在絕經前或絕經后使用LNG-IUS均無增加患乳腺癌風險，并且針對性指出Conz等[9]的研究有不合理之處：在同一分析中合并了病例對照和隊列研究設計；包括了一些從薈萃分析中排除的研究；同時使用來自芬蘭的同一數據庫，導致數據重疊的可能性等。

2.乳腺癌患者應用LNG-IUS的風險：Fu等[11]為評估LNG-IUS對TAM引起的乳腺癌患者子宮內膜病變的療效，經系統檢索和薈萃分析共納入3項隨機對照試驗，涉及359例乳腺癌患者，其中LNG-IUS治療組175名，結果表明，與對照組相比，LNG-IUS治療組的乳腺癌復發率[OR=1.75，95%CI(0.64，4.80)，P=0.28]和乳腺癌相關死亡率[OR=1.22，95%CI(0.42，3.52)，P=0.71]并無顯著增加，同時顯示LNG-IUS能有效預防TAM治療的乳腺癌患者內膜息肉的發生。類似的，Dominick等[12]的薈萃分析納入了4項隨機試驗543例乳腺癌患者，其中LNG-IUS治療組273名，與對照組相比，LNG-IUS治療組子宮內膜息肉或增生的復發率明顯下降的同時，乳腺癌復發率[OR=1.74，95%CI(0.64，4.74)]和乳腺癌相關死亡率[OR=1.02，95%CI(0.36，2.84)]也均未顯示有顯著增加。加拿大的避孕共識中也同樣認為：服用TAM的患者使用LNG-IUS與乳腺癌復發無關(I類推薦)[13]。

然而Omar等[14]隨后根據既往的的研究證據及世界衛生組織避孕藥具使用醫療資格標準中關于“患有乳腺癌的婦女使用LNG-IUS為第4類，過去有乳腺癌病史且5年無疾病證據的婦女使用為第3類”的規定，仍認為乳腺癌患者應用LNG-IUS有一定風險。

肖雪蓮等[15]曾進行了一項隨機對照試驗，納入乳腺癌術后應用TAM的患者59名，其中30名患者宮腔放置了LNG-IUS。結果表明：LNG-IUS可有效降低乳腺癌術后TAM引起的子宮內膜改變。賀永艷等[16]通過將LNG-IUS與乳腺癌相關的研究進展進行綜述分析，傾向中國女性使用LNG-IUS不會增加乳腺癌發生，也不會增加乳腺癌復發與死亡風險，但仍期待更多前瞻性、多中心的隨機對照試驗對此進行綜合分析和評價。

綜上，目前并沒有明確證據支持LNG-IUS會增加乳腺癌的發病風險，以及乳腺癌患者使用LNG-IUS增加腫瘤復發率及死亡率，推測對三陰乳腺癌的影響更小。期待更多前瞻性、多中心的隨機對照試驗，但是對乳腺癌患者使用LNG-IUS還是應持審慎態度。

事實上，孕激素對于子宮內膜和乳腺的正常組織和癌變組織的作用具有明顯的多效性和復雜性，至少有兩種受體亞型在多個水平以及不同的微環境下受到不同的調控，憑借傳統的雌孕激素效應規律以及不區分亞型的受體免疫組化檢測，很難正確或全面地評估其個體效應。孕激素對不同組織的作用之所以不同，區別的關鍵點在于是否有表達PR的基質及其與上皮細胞的旁分泌相互作用。與子宮內膜含有大量具有PR的基質細胞不同，乳腺缺乏顯著表達PR的基質成分，孕激素的靶細胞直接為乳腺上皮細胞，因而具有一定的致腫瘤性，作為婦科內分泌醫生，應該有更客觀的認知和考量。