重癥肌無力與安全用藥

編譯：譚穎，朱珠，管宇宙

中國醫學科學院北京協和醫學院-北京協和醫院，1神經科，2藥劑科，北京 100730

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種自身免疫性疾病，其自身抗體與神經肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）中的受體或相關分子結合，導致骨骼肌無力[1]。MG自身抗體最常見的靶點是乙酰膽堿受體（acetylcholinerecepter，AChR）[1-2]。2020 年11月，美國重癥肌無力基金會（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）在線發布了《重癥肌無力管理國際共識指南：2020更新版》[3]，反映了當前的精準治療策略以及新的免疫治療藥物可能帶來的不良影響。

2020年的流行病學調查結果顯示[4]，我國MG發病率約為0.68/10萬，女性發病率略高，70～74歲年齡組為高發人群。據2015年美國重癥肌無力基金會估計[5]，美國每10萬人中就有20人患有MG，相當于病例總數為3.6萬例～6萬例；MG發病年齡呈雙峰分布，峰值分別在30歲和70～80歲；在30歲左右發病的患者中女性病例是男性的3倍；而晚發高峰中，男性病例居多。我國是世界上老年人口最多的國家，老年人常同時患有多種慢性疾病，需要給予不同類別的藥物進行治療，包括一些與其他藥物相互作用風險未知的中成藥，平均用藥9種，多者達36種；有50%的老年患者同時使用3種藥物，有25%服用4～6種藥物，其中某些藥物可以導致MG發病或病情加重[6]。許多可導致MG發病或急性惡化的藥物，位列最常用處方藥的前200種，包括阿奇霉素、環丙沙星、β受體阻滯劑、他汀類藥物等[7]，需要引起臨床關注。

為了解藥物對MG診療的影響，本文扼要回顧了MG的病理生理學、治療方法以及可能導致MG發病或惡化的藥物。

1 MG的病理生理學

NMJ是MG在病理生理上的主要發病部位。在健康個體中，神經元沖動刺激乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）從突觸前神經元釋放到突觸間隙，與AChR結合，致使鈉通道打開，鈉離子內流，從而讓骨骼肌收縮[7]。在MG患者中，神經元沖動不受影響，而NMJ中自身抗體的形成會導致骨骼肌功能障礙。AChR抗體是最常見的致病性抗體，可防止ACh結合并減少骨骼肌的激活[7]。其他常見的抗體靶點包括脂蛋白受體相關蛋白[低密度脂蛋白受體相關蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）]和骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）[7]。

在AChR抗體陽性的全身型MG患者中，有10%～20%存在胸腺功能障礙[8-10]。胸腺的主要作用是去除自身反應性T細胞，從而建立中樞耐受[8]。在MG和胸腺功能障礙的患者中，調節性T（regulatory T cells，Treg）細胞數量減少，無法有效去除自身反應性T細胞[8]。在這些患者中，主要的治療方法是胸腺切除術[11]。

一旦T細胞進入循環，將有更多的途徑被上調或被抑制。上調的途徑包括由細胞因子介導的慢性炎癥途徑，如白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-21（IL-21）和白介素-17（IL-17）[12]。T細胞釋放的IL-21可以介導B細胞的活化，該通路的上調導致B細胞成熟為產生自身抗體的漿細胞[12]。在健康個體中，這些過程將被Treg細胞抑制。然而，在MG患者中，Treg細胞下調，導致炎癥和B細胞活化不受抑制[12]。

2 MG的臨床表現

每例MG患者的早期癥狀都是不同的。癥狀可以分為兩類：全身癥狀和眼部癥狀[8]。全身癥狀包括構音障礙、吞咽困難、面部和下頜無力[8]；眼部癥狀包括復視和上瞼下垂。近60%的患者的眼部癥狀包括復視和上瞼下垂，并在2年內進展為全身癥狀[8，13-14]。MG的核心表現是骨骼肌無力，運動時加重，休息后改善[8]。

3 MG的治療方案

對MG患者有4種主要的治療方案，包括乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase, AChE）抑制劑、皮質類固醇、免疫抑制劑和短期免疫調節治療[15]。而并非所有患者在其病程中都會接受每類藥物治療，這些療法可以組合。各類藥物的概述、有關劑量、不良反應和臨床癥狀見表1。

表1 用于治療MG的藥物類別[11]

續表

3.1 AChE抑制劑

在AChE抑制劑中首選吡啶斯的明，因為其不透過血腦屏障，從而限制了中樞神經系統的不良反應[16]。吡啶斯的明是一種合成的AChE抑制劑，可抑制突觸間隙中ACh的分解[16]。這種治療方式沒有從病理、生理機制上解決產生自身抗體的問題，患者仍然存在自身抗體的循環。這種治療方式為抗AChR抗體陽性患者緩解癥狀提供了幫助，但對其他亞型MG患者未見相關益處[16]。盡管AChE抑制劑是最常用的一線藥物之一，但此類藥物有效性的證據均來自回顧性研究和臨床經驗，仍缺乏來自臨床對照試驗的數據[17]。

3.2 皮質類固醇

皮質類固醇也是MG患者的一線治療藥物[16]。但是，由于大多數研究都是回顧性研究，對于這些藥物的應用證據或指導劑量證據有限[16]。皮質類固醇的2種常見給藥方法，包括快速誘導和緩慢滴定，但哪種方法更好仍未可知[16]。如緩慢滴定是從口服潑尼松每日不超過25mg開始，并以5mg的間隔增加劑量[11]。如果患者在開始使用皮質類固醇時病情快速加重，應考慮使用更高劑量[11]。由于長期使用皮質類固醇會造成不良反應，一旦癥狀控制，應逐漸減低到最小有效劑量[11]。患者有時會在開始使用皮質類固醇或增加劑量后出現臨床疾病的惡化[8]。

3.3 免疫抑制劑

多種免疫抑制劑已被用作MG治療的一部分，作為類固醇保留方案，以損害淋巴細胞功能和減少自身抗體的產生[16]。因為未見相關頭對頭的直接比較，所以無法確定哪種藥物更優[16]。環孢素是第1個用于MG患者的免疫抑制劑，但由于其具有腎毒性的風險，因此不經常被使用[16]。在一系列病例研究中，在患者使用環孢素后，25%的患者的血清肌酐水平平均增加了48%[18]。

硫唑嘌呤用于全身型MG患者，其在使用皮質類固醇治療后仍會出現癥狀，或者存在皮質類固醇禁忌癥[16]。部分臨床試驗比較了硫唑嘌呤與其他藥物（如潑尼松和甲氨蝶呤）的效果[19-20]。一項在全身型MG患者中進行的前瞻性研究，評價了硫唑嘌呤與潑尼松使用的療效，發現兩藥療程不同而療效無明顯差異，對一種藥物無反應的嚴重疾病患者可能從2種藥物的聯合治療中獲益[19]。這些數據很可能是許多指南推薦潑尼松起始治療并在需要加強控制時添加硫唑嘌呤的來源[19]。

已用于治療MG的其他免疫抑制劑包括霉酚酸酯、他克莫司、甲氨蝶呤、環磷酰胺、利妥昔單抗和依庫珠單抗[11，16]。所有這些藥物都有較多不良反應，可用于在傳統方案中復發的患者或處方有限且需要換用更常見藥物的情況，特別是甲氨蝶呤[16，19]。研究中[19]，將甲氨蝶呤與硫唑嘌呤進行了頭對頭直接比較，顯示出相似的獲益和耐受性。因此，在因保險覆蓋問題或醫院處方無法使用硫唑嘌呤的情況下，可以使用甲氨蝶呤[19]。對于患有嚴重、難治性抗AChR抗體陽性的全身型MG患者，應考慮使用依庫珠單抗，因其能減少病情加重并使病情得到改善[21]。

Efgartigimod是批準用于 MG 的新藥[22]。針對人免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）Fc片段的抗體，被設計用于降低IgG自身抗體水平[22]。其可通過競爭內源性IgG發揮作用，減少IgG的循環，增加其降解，從而降低自身抗體的循環水平[22]。

3.4 短期免疫調節治療

對于因嚴重疾病或危象而需要緊急緩解癥狀的患者，最好的治療方法是短期免疫調節[16]。可選擇的方法包括血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）[16]。 尚未見血漿置換和IVIG方法的比較，但每種方法各有其優缺點[16]。沒有隨機對照試驗支持使用血漿置換治療MG；但是，與IVIG相比，血漿置換可能在3天內起效，而IVIG可能需要7～10天才能看到益處[11，16]。血漿置換的缺點包括需要建立血管通路、訓練有素的工作人員和設備[16]。一項隨機對照試驗支持IVIG用于治療MG，盡管美國食品藥品監督管理局（Food and Drug AdministrationFood and Drug Administration，FDA）尚未批準IVIG用于該適應癥[23]。 IVIG比血漿置換更容易給藥，通常耐受性良好。然而，在有限的病例報告中已報告了罕見、嚴重的不良反應，包括過敏反應、腎損傷和血栓形成，發生率尚不清楚[11，16]。

4 共識指南的建議和討論

《重癥肌無力管理的國際共識指南》[3，23]的相關建議和討論：①大多數抗AChR抗體陽性MG患者的初始治療應包括吡啶斯的明[23]。②在嘗試了吡啶斯的明治療且未達到治療目標或患者屬于不同抗體亞型的情況下，應使用皮質類固醇或其他免疫抑制劑[23]。③對于眼部MG患者，應將皮質類固醇用作首選的免疫抑制劑[3]。④當患者不能接受皮質類固醇治療時，應使用免疫抑制劑；當患者癥狀控制不佳時，也可以將免疫抑制劑與皮質類固醇聯用[23]。⑤推薦的免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤和他克莫司[23]。⑥除上述討論的免疫抑制劑外，患有難治性疾病的患者還可以接受長期IVIG治療、長期血漿置換治療、環磷酰胺和利妥昔單抗治療[23]。⑦2020年指南更新討論將依庫珠單抗用于嚴重、難治性抗AChR抗體陽性MG患者[3]。⑧自FDA批準efgartigimod以來，指南尚未修訂，但可以根據臨床試驗數據及其FDA批準的適應癥對其進行使用。⑨一旦癥狀控制達標，免疫抑制劑和皮質類固醇的劑量應逐漸減少至最低有效劑量[3，23]。

5 MG加重及其相關藥物

MG病情加重，有時稱為肌無力危象，是一種嚴重的并發癥[24]。最明顯的癥狀是進行性呼吸無力，在嚴重的情況下，可能導致呼吸衰竭并需要機械通氣[24]。高達20%的MG患者一生中至少會發生1次急性加重，女性發生急性加重的可能性是男性的2倍[24]。

許多因素可能導致病情加重，包括感染（占38%）、懷孕、睡眠不足、手術、情緒壓力、疼痛和極端溫度[20]。某些藥物也被確定為潛在原因[24]，包括抗菌藥物、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、鎂和普魯卡因胺。

藥物導致MG惡化的主要機制有2種：①引發針對NMJ的自身免疫應答[5]。激活免疫系統的藥物除了會導致原有疾病惡化外，還會導致新的疾病發生[5]。②涉及對神經肌肉傳遞的干擾和并暴露癥狀[25]。藥物可以通過抑制神經動作電位、抑制ACh釋放、突觸間隙中ACh的降解以及骨骼肌的AChR阻滯來影響神經肌肉的傳遞[5]。

MG最常見的惡化原因和涉及的常見藥物類別在下文中列出，大多數證據來自病例報告和上市后分析。

5.1 影響免疫應答的藥物

5.1.1 腫瘤免疫療法

隨著免疫療法在癌癥治療中的應用增加，已有免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）引起MG 的報道[26]。雖然這是一種極為罕見的不良反應，但占所有ICI報告的0.47%。并且，在世界衛生組織（World Health Organization，WHO）藥物警戒數據庫的報告中，顯示0.04%的患者可能危及生命[26]。在出現這種不良反應的患者中，高達45%的患者出現呼吸衰竭，并且有多達40%的患者死亡[26]。

5.1.2 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）

TKI引起新發MG的機制尚不清楚[5]。12例癌癥患者在接受達拉非尼和曲美替尼聯合治療、binimetinib、伊馬替尼、尼洛替尼、坦度替尼和lorlatinib治療后出現TKI相關MG[26]。診斷這種不良反應通常很困難，其中有5例患者被確定為抗AChR自身抗體陽性[27]。停用TKI或使用吡啶斯的明和皮質類固醇治療后，所有患者的癥狀均得到改善[27]。隨著TKIs越來越多地用于治療各種惡性腫瘤，包括腎細胞癌、肺癌和慢性粒細胞白血病，應關注這種罕見的不良反應。

5.2 對NMJ有直接作用的藥物

5.2.1 抗菌藥物

抗菌藥物是導致MG加重的最常見藥物之一[5]。在一項回顧性研究中，使用阿奇霉素的31例患者中有8例（27%）發生MG加重[28]，其被列為最可能引起MG加重的藥物之一。研究認為，MG惡化與突觸前水平的神經肌肉傳遞受損有關[5]。與其他藥物相比，大環內酯類藥物引起的MG急性加重頻率相對較高，因此建議在MG患者中不使用大環內酯類藥物[5，28]。

相關研究中[5]，也有全身暴露于環丙沙星、莫西沙星和左氧氟沙星使MG惡化的報道。這種不良反應的發生在抗菌藥物服用開始后15min～4天迅速發生[5]。喹諾酮可直接作用于AChR通道，影響終板電位，從而中斷突觸傳遞[5]。一項分析在FDA不良事件報告系統中檢索了1970～2011年國內外使用這些藥物導致MG惡化的報告，共發現27例受影響的患者和9例已發表的病例報告[29-30]。在這些患者中，病情加重均在全身暴露后1天內發生[29]。病例報告中的大多數患者為女性，中位年齡為63.5歲，70%的患者有MG病史[29]。由于癥狀可能很嚴重，因此如果可能，建議不要在MG患者中使用全身性氟喹諾酮類藥物。

氨基糖苷類藥物可能會導致病情危重且需要高劑量用藥的患者病情加重[5，28]。這類藥物可影響突觸前膜的ACh釋放，從而引起MG惡化[5]。而使用治療劑量妥布霉素時，未見相關不良反應。妥布霉素是MG患者的首選氨基糖苷類藥物。但是，尚未確定特定的“安全”劑量范圍[5]。值得注意的是，已有報道給予鈣劑可成功逆轉阿米卡星和慶大霉素引起的神經肌肉阻滯[5，28]。

關于青霉素給藥后MG臨床惡化的研究數據有限[30]。1份病例系列研究描述了6例接受阿莫西林或阿莫西林/克拉維酸治療后疾病惡化的患者[30]。在該系列研究中，大多數患者癥狀較輕，均在2個月內恢復[30]。由于所報告病例的發生頻率低且癥狀較輕，故青霉素可用于該研究的MG患者。

5.2.2 心血管用藥

多類心血管藥物與MG加重有關。β受體阻滯劑已被證明可引起短暫性病情加重[5，28]。一項研究報告稱，與未接受β受體阻滯劑治療的患者相比，接受β受體阻滯劑治療的患者病情惡化的概率增加了2.7倍[28]。β受體阻滯劑導致MG惡化的因素較多，因此，應盡量避免使用β受體阻滯劑，必須用藥時，應密切監測。與抗菌藥物一樣，病情惡化通常發生在開始用藥后不久，需要密切觀察。

鈣通道阻滯劑加重MG病情也有報道，特別是非洛地平、硝苯地平和維拉帕米[5]。非洛地平和硝苯地平的報道顯示，停藥后癥狀緩解，在用藥后癥狀重新出現[5]。維拉帕米和硝苯地平的報告顯示，在病情嚴重、全身型MG患者中可能會出現呼吸衰竭[5]。總體而言，鈣通道阻滯劑加重病情的發生率較低，可謹慎使用這些藥物。

Ⅰa類抗心律失常藥引起MG病情加重也有報道，病例報告中強調了氯喹與抗AChR抗體的產生有關，并直接影響NMJ的信號傳遞[5]。普魯卡因胺已被證明在患有腎臟和/或呼吸衰竭的患者中，即使沒有潛在MG風險也會引起癥狀[5]。如果可能，可避免使用Ⅰa類抗心律失常藥[5]。

5.2.3 鎂

鎂通過抑制ACh釋放到NMJ來阻斷神經肌肉傳遞[5]。盡管許多患者在正常鎂濃度下不會出現不良反應，但MG患者中這種額外的ACh抑制作用可能會引起不良反應。在此類患者中應謹慎使用鎂補充劑，因為這可能會加重和/或引起肌無力危象[5]。值得注意的是，1例補充鎂后MG癥狀急性惡化的報告涉及腸胃外給藥。尚不清楚其他制劑在MG患者中的安全性，靜脈注射鎂劑時應高度謹慎。

5.2.4 麻醉用藥

MG患者往往對麻醉用藥更敏感[5]。由于這種敏感性，如果可能，應避免高劑量使用這些藥物[5]。有報告支持在MG患者中可以安全使用阿片類藥物，安全的用法是盡可能從低的劑量開始，并在耐受的情況下進行滴定[5]。當考慮使用神經肌肉阻滯劑時，應優先選擇非去極化肌肉松弛藥（如羅庫溴銨），而不是去極化肌肉松弛藥（如琥珀酰膽堿）。

5.2.5 皮質類固醇

皮質類固醇雖然是MG的主要治療藥物，但在開始治療后或劑量增加時可能導致疾病惡化[5]。對27篇描述啟用糖皮質激素治療后病情加重的文獻進行分析，發現約33.3%的患者出現了初始病情惡化[31]。年齡較大、患有全身型MG、出現延髓癥狀、病情嚴重或胸腺異常的患者，這種初始惡化的風險可能會更大[5，31]。盡管已經觀察到這類情況，但研究未能找到直接的相關性或排除這種不良反應的可能性[31]。還需要進行前瞻性研究以確定真正的影響。皮質類固醇仍可應用于MG治療，考慮到病情惡化的可能性，在開始用藥和增加劑量時應謹慎。

5.2.6 AChE抑制劑

吡啶斯的明雖然是治療抗AChR抗體陽性MG的一線選擇，但可能導致抗MuSK抗體陽性患者的神經肌肉傳遞惡化[5]。由于吡啶斯的明會延長ACh對AChR的作用，因此通過AChR正常傳導的患者可能會出現不良反應，如虛弱、松弛性麻痹和呼吸衰竭[5]。因此，AChE抑制劑僅可用于抗AChR抗體陽性的患者。

5.2.7 肉毒桿菌毒素

肉毒桿菌毒素通過阻斷ACh從突觸前膜的釋放而導致肌肉麻痹[5]。MG患者通常應避免使用肉毒桿菌毒素，但是一些研究支持其在輕度或疾病穩定患者中安全使用[32]。根據現有文獻，肉毒桿菌毒素應避免用于MG患者的美容，但對于輕度或病情穩定的MG患者，當具有其他疾病適應癥時（如偏頭痛），可以考慮使用肉毒桿菌毒素。

5.2.8 疫苗

MG患者接種疫苗一直備受關注。大多數流感疫苗的數據可用，其中至少有2項前瞻性研究試圖確定該疫苗在MG患者中的安全性。①一項研究調查了流感和疫苗接種對癥狀嚴重程度的影響[17]。這項前瞻性隊列研究招募了2015年3～8月來自10家醫院的診斷為MG的患者[33]。總共招募了258例患者，其中51.6%的患者接種了流感疫苗[33]。該研究發現，與普通感冒患者[15/96（15.6%）]相比，流感患者的癥狀激活率[10/25（40%）]更高[33]。133例接種流感疫苗的患者中，有2例（1.3%）出現癥狀惡化[33]。②一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究[34]，探討了流感疫苗在使用或未用免疫抑制藥物的抗AChR陽性MG患者中的安全性和有效性，納入了47例MG患者和47名健康受試者[34]。患者被隨機分為接種流感疫苗或注射安慰劑，4周后揭盲，并給安慰劑組受試者接種疫苗[34]。結果表明，在針對流感或AChR的抗體滴度方面，兩組之間沒有差異，表明流感疫苗接種既安全又有效[34]。根據現有文獻，MG患者接種流感疫苗是安全的。

6 討論

MG是一種自身免疫性疾病，會導致骨骼肌無力。全身型抗AChR抗體陽性MG患者的主要治療方法是吡啶斯的明聯合或不聯合免疫抑制劑。對于非AChR抗體陽性的患者，應考慮使用皮質類固醇和/或其他免疫抑制劑。治療基于患者的應答，并且許多數據都很薄弱，需要根據不良反應和患者特定因素（如腎功能）進行臨床判斷。

應謹慎使用和密切監測的特定藥物包括抗菌藥物（如大環內酯類和氟喹諾酮類）、鎂、鎮靜劑和鎮痛藥。由于在有限的文獻中，MG患者對鎮痛藥的反應不可預測，因此對于MG患者鎮痛藥的給藥劑量或順序、可能的最低劑量應基于患者過去是否接受過類似的鎮痛藥來確定。

藥物并非總會導致MG惡化，其他外部因素也可能會導致MG惡化。藥物誘發MG加重的支持證據較弱，主要來源于病例報告。因此，尋找其他可能的MG加重原因（包括感染、手術、情緒壓力和疼痛），以避免中止患者可能因其他疾病而需要的藥物是很重要的。藥物引起的MG加重的時間線應與開始用藥或增加劑量一致，如果患者在上個月沒有新加藥物或劑量增加的情況下出現MG加重，是由藥物引起MG加重的可能性很小。可安全使用、應慎用和禁用的藥物見表2。

表2 MG患者使用安全、慎用、禁用的藥物匯總[5，17，23，34]

中國免疫學會神經免疫分會基于近5年國內外文獻中的最新證據，參考相關國際指南，在對中國MG診治指南（2015版）更新修訂的基礎上編寫并發表了《中國重癥肌無力診斷和治療指南》（2020版）[34]，采用MGFA臨床分型替代Osserman分型，旨在對疾病嚴重程度進行量化評估；提出了MG亞組分類，指導精準化治療；對治療目標進行了定義；針對胸腺切除，利妥昔單抗、依庫珠單抗等生物制劑的應用，眼肌型MG早期免疫抑制治療以及免疫檢查點抑制劑治療相關MG等方面提出了新的建議。在安全用藥的角度，該指南中提醒MG患者慎用的藥物包括部分激素類藥物、部分抗感染藥物（如氨基糖苷類抗菌藥物以及兩性霉素等抗真菌藥物）、部分心血管藥物（如利多卡因、奎尼丁、β受體阻滯劑、維拉帕米等）、部分抗癲癇藥物（如苯妥英鈉、乙琥胺等）、部分抗精神病藥物（如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉藥物（如嗎啡、哌替啶等）、部分抗風濕藥物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事項包括：禁用肥皂水灌腸，注意休息、保暖，避免勞累、受涼、感冒、情緒波動等。

7 結論

MG是一種自身免疫性疾病，患者體內存在與AChR或NMJ中其他分子結合的循環抗體。MG表現為骨骼肌無力，嚴重時會導致呼吸困難，可能需要機械通氣。因此，臨床醫生應了解該疾病、理解其治療以及藥物如何導致MG或疾病惡化。

多種藥物都可能導致MG急性惡化或新發病，但是數據非常薄弱，主要基于病例報告。任何對NMJ存在實際或潛在作用的藥物都可能導致MG惡化，因此在MG患者中應謹慎使用。激活免疫系統的藥物可能導致新的疾病發作，然而非常罕見。臨床判斷和選擇替代藥物可指導MG患者避免某些不合理用藥；如果沒有替代方法，則應根據適應癥謹慎使用。