四神丸加味方聯合阿貝西利及內分泌治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨床觀察

許金，張青，王皓，張怡，程培育，高飛

首都醫科大學附屬北京中醫醫院腫瘤科，北京 100010

2020年世界衛生組織（WHO）癌癥報告指出，乳腺癌已超過肺癌，成為全球第一大腫瘤[1]。另據統計，乳腺癌患者中大約有70%為激素受體（hormone receptor，HR）陽性、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性[2]。周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制劑用于治療HR+/HER2-晚期乳腺癌獲得了國內外權威指南的一致推薦[3-4]。阿貝西利為一種新型CDK4/6抑制劑，MONARCH2及MONARCH3研究結果證實其抗腫瘤療效顯著，主要不良反應為腹瀉及中性粒細胞減少[5]。本研究通過觀察四神丸加味方、阿貝西利及內分泌藥物聯合治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的療效及安全性，以期為中藥聯合阿貝西利臨床應用更加安全有效提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2021年3月～2022年8月本院收治的應用四神丸加味方聯合阿貝西利治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者共24例，根據用藥情況分為四神丸加味方聯合阿貝西利及芳香化酶抑制劑組（SAA組，n=11）、四神丸加味方聯合阿貝西利及氟維司群組（SAF組，n=13）。入組患者均為女性；年齡36～79歲，中位年齡為59歲；腫瘤轉移部位分布情況：骨16例（66.7%）、淋巴結11例（45.8%）、肺10例（41.7%）、肝7例（29.2%）、胸壁3例（12.5%）、胸膜2例（8.3%）、腦1例（4.2%）、腦膜1例（4.2%）、胰腺1例（4.2%）、腎上腺1例（4.2%）；隨訪時間2～18個月，中位隨訪時間4個月。兩組患者性別、中位年齡情況見表1，腫瘤轉移部位分布情況見表2。

表1 兩組性別、中位年齡情況

表2 兩組腫瘤轉移部位分布情況 n（%）

納入標準：①經病理學證實為HR+/HER2-晚期乳腺癌者。②絕經前或圍絕經期或絕經后，新輔助或輔助內分泌治療中、輔助內分泌治療后≤12個月或晚期一線內分泌治療進展者；晚期患者，未行內分泌治療或正在接受一線內分泌治療過程中。③有接受中藥治療意愿者。④預計生存期>3個月者。⑤卡氏功能狀態評分（Karnofsky performance score，KPS）≥60分者。

排除標準：①既往有胃腸道疾病史者。②既往有血液系統疾病史者。③曾對阿貝西利、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦、氟維司群、戈舍瑞林藥物成份過敏者。④對中藥成份過敏者。

1.2 治療方案

初始內分泌治療患者給予阿貝西利片（Lilly del Caribe Inc.，國藥準字HJ20200069，規格150mg）150mg/次，po，bid；芳香化酶抑制劑包括來曲唑片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H19991001，規格2.5mg）2.5mg/次或阿那曲唑片（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20133110，規格1mg）1mg/次或依西美坦片（Pfizer Italia s.r.l.，國藥準字HJ20160052，規格25mg）25mg/次，po，qd。絕經前患者加用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑[Astra Zeneca UK Limited，國藥準字HJ20160259，規格3.6mg/支（以戈舍瑞林計）]3.6mg/次，ih，q28d[3]。

既往曾接受過內分泌治療后進展者給予阿貝西利片150mg/次，po，bid，氟維司群注射液（Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG，注冊證號 H20171199，規格 5ml∶0.25g）500mg，im，q28d。絕經前患者加用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑 3.6mg/次，ih，q28d[3]。

所有患者均服用自擬中藥四神丸加味方（其基礎方四神丸出自明代醫家王肯堂著作《證治準繩·類方》），處方如下：補骨脂10g，肉豆蔻10g，吳茱萸5g，五味子10g，生黃芪30g，黨參15g，炒白術20g，炒山藥20g，干姜8g，炙甘草6g，雞血藤30g，川芎10g。上方水煎200ml，每日1劑，早晚分服。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效

根據實體瘤療效評估標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版對有可測量病灶的患者進行療效評價，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）[6]。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.3.2 安全性指標

觀察主要不良反應類型，包括腹瀉、中性粒細胞減少等。統計治療開始至首次腹瀉發生時間、治療開始至3級中性粒細胞減少發生時間、腹瀉及中性粒細胞減少的緩解時間。

根據通用不良事件術語標準（common terminology criteria adverse events，CTCAE）4.0版[7]，腹瀉分級如下：①1級。每日排便次數較基線增加<4次。②2級。每日排便次數較基線增加4～6次。③3級。每日排便次數較基線增加≥7次；失禁；需要住院治療；造瘺口排除物較基線重度增加；限制自我照顧。④4級。危及生命的結局；需要緊急干預。中性粒細胞計數分級如下：①1級。1.5×109/L≤中性粒細胞計數<2×109/L。②2級。1.0×109/L≤中性粒細胞計數<1.5×109/L。③3級。0.5×109/L≤中性粒細胞計數<1.0×109/L。④4級。中性粒細胞計數<0.5×109/L。

1.4 統計學方法

對數據進行匯總，利用Excel 2003軟件建立數據庫，采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計數資料以n（%）表示。

2 結果

2.1 臨床療效

兩組臨床療效比較結果見表3。

表3 兩組臨床療效 n（%）

2.2 安全性評價

2.2.1 腹瀉發生率

兩組腹瀉發生率比較結果見表4。

表4 兩組腹瀉發生率 n（%）

2.2.2 治療開始至首次腹瀉發生中位時間、腹瀉持續中位時間

兩組治療開始至首次腹瀉發生中位時間、腹瀉持續中位時間見表5。

表5 兩組治療開始至首次腹瀉發生中位時間、腹瀉持續中位時間 天

2.2.3 中性粒細胞減少發生率

兩組中性粒細胞減少發生率見表6。

表6 兩組中性粒細胞減少發生率 n（%）

2.2.4 治療開始至發生3級中性粒細胞減少中位時間、中性粒細胞減少緩解中位時間

兩組治療開始至發生3級中性粒細胞減少中位時間、中性粒細胞減少緩解中位時間見表7。

表7 兩組治療開始至發生3級中性粒細胞減少中位時間、中性粒細胞減少緩解中位時間 天

3 討論

阿貝西利是一種新型CDK4/6抑制劑，具有獨特作用機制。CDK4和CDK6是細胞周期的關鍵調節因子，通過與細胞周期蛋白D（cyclin D）形成復合物，磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，Rb蛋白），繼而釋放E2F轉錄因子（E2F transcription factor），使細胞從G1期（DNA合成前期）進入S期（DNA合成期）[8]。阿貝西利可通過抑制CDK4/6激酶的活性，阻滯細胞從G1期進入S期，阻斷細胞周期進程，從而抑制腫瘤細胞增殖。阿貝西利對CDK4的選擇性是CDK6的近14倍，持續不間斷使用可導致持久的細胞周期停滯。臨床前研究證實，阿貝西利不僅能阻滯腫瘤細胞增殖，還可誘導乳腺癌細胞的衰老和凋亡[9]。MONARCH3研究結果顯示，阿貝西利聯合非甾體芳香化酶抑制劑（nonsteroidal aromatase inhibitor，NSAI）治療 HR+/HER2-晚期乳腺癌的ORR達61%；MONARCH2研究顯示，阿貝西利聯合氟維司群治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的ORR達48.1%。本研究SAA組治療HR+/HER2-晚期乳腺癌ORR為55.6%，DCR為88.9%；SAF組ORR為55.6%，DCR為100%。對比MONARCH2及MONARCH3的研究結果，在阿貝西利聯合內分泌治療基礎上加用四神丸加味方的抗腫瘤療效似有升高的趨勢。

阿貝西利最常見的不良反應是腹瀉，大多發生在用藥早期，但隨著治療周期的延長，腹瀉的發生率和嚴重程度可顯著降低。MONARCH3中，阿貝西利聯合NSAI組的所有級別腹瀉發生率為81%，3級腹瀉發生率為9%；MONARCH2中，阿貝西利聯合氟維司群組所有級別腹瀉發生率為86%，3級腹瀉發生率為13%。MONARCH2及MONARCH3研究的合并數據中腹瀉的特點為：治療開始至首次發生腹瀉中位時間為6～8天，腹瀉持續時間為6～12天。本研究SAA組所有級別腹瀉發生率為54.5%，3級腹瀉的發生率為0%；治療開始至首次腹瀉發生中位時間為29天，腹瀉持續中位時間為7天；SAF組所有分級的腹瀉發生率為53.8%，3級腹瀉的發生率為7.7%；治療開始至首次腹瀉發生中位時間12天，腹瀉持續中位時間2天。阿貝西利的另一常見不良反應是中性粒細胞減少。MONARCH3中，阿貝西利聯合NSAI組所有級別中性粒細胞減少的發生率為80%，3級中性粒細胞減少的發生率為19%；MONARCH2中，阿貝西利聯合氟維司群組所有級別中性粒細胞減少發生率為87%，3級中性粒細胞減少發生率為29%；至出現≥3級中性粒細胞減少的中位時間為29～33天，緩解中位時間為11～15天[5，10-11]。本研究中，SAA組所有級別的中性粒細胞減少發生率為45.5%，3級中性粒細胞減少發生率為18.2%，治療開始至發生3級中性粒細胞減少的中位時間為24天，中性粒細胞減少的緩解中位時間為2.5天；SAF組所有級別的中性粒細胞減少發生率為84.6%，3級中性粒細胞減少發生率為23.1%，治療開始至發生3級中性粒細胞減少的中位時間為29天，中性粒細胞減少的緩解中位時間為6天。該結果提示，中藥四神丸加味方聯合阿貝西利及內分泌治療的安全性良好，未出現新的不良反應。

在既往的臨床應用中，本院觀察到阿貝西利聯合內分泌治療期間，患者常表現為畏寒、腰膝酸冷、大便稀溏甚至完谷不化、久瀉不止、腹脹、食少、乏力、面色晄白、舌淡、苔白、脈沉細無力。本疾病階段屬于中醫“泄瀉”“虛勞”范疇，中醫辨證屬于脾腎陽虛、氣血不足。腎為先天之本，脾為后天之本、氣血生化之源，腎陽虛則不能暖脾，難以腐熟水谷，水谷失于運化，積谷為滯，濕滯內生，遂成泄瀉；脾虛則氣血生化乏源，無以榮養四肢百骸，遂成虛勞[12]。四神丸加味方中，補骨脂補腎助陽，溫脾止瀉；肉豆蔻溫中澀腸；吳茱萸散寒止痛，降逆止嘔，助陽止瀉；五味子收斂固澀；生黃芪補氣升陽，益衛固表；黨參補中益氣，健脾益肺；炒山藥補腎健脾止瀉；干姜溫中散寒，回陽通脈，溫肺化飲，以助運化；炙甘草健脾益氣；雞血藤活血補血；川芎行氣活血。全方共奏溫補脾腎、澀腸止瀉、活血養血之功[13-14]。

現代藥理學研究證實，四神丸加味方中多種成份具有抗腫瘤、止瀉、升白作用。補骨脂可通過抑制腫瘤細胞增殖、干擾腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞遷移和侵襲、降低腫瘤細胞黏附能力進而發揮抗腫瘤的作用[15]；肉豆蔻的乙酸乙酯部位能誘導人肝癌細胞BEL-7402凋亡[16]；吳茱萸堿可通過調控多種信號通路活性，抑制腫瘤細胞增殖、阻滯細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡從而發揮抗腫瘤作用[17]；雞血藤通過調節細胞凋亡和自噬、阻滯腫瘤細胞周期和抑制腫瘤轉移而發揮抗腫瘤作用[18]，雞血藤水提物可有效升高環磷酰胺致白細胞低下模型大鼠的白細胞水平[19]。四神丸從機械屏障、免疫屏障、腸道菌群及化學屏障等多個方面對腸道黏膜屏障起到保護作用[20]。黃芪多糖可增強機體免疫功能，間接調控腫瘤微環境中相關因子，抑制腫瘤微環境炎癥反應，抑制腫瘤細胞轉移發展[21]；山藥多糖具有抗腫瘤、免疫調節、促進腸道菌群平衡等作用[22]。

綜上所述，四神丸加味方可溫補脾腎、澀腸止瀉、活血養血，與阿貝西利聯合使用似有提高療效的趨勢，還可降低不良反應（腹瀉、中性粒細胞減少）發生率，延遲治療開始至首次腹瀉發生時間、治療開始至3級中性粒細胞減少發生時間，縮短腹瀉持續時間和中性粒細胞減少的緩解時間。本研究中位隨訪時間較短，樣本量較少，結果可能存在偏倚，但其為具有溫補脾腎、澀腸止瀉、活血養血功效的中藥聯合阿貝西利臨床應用更加安全有效進行了初步探索，為將來進一步開展多中心隨機對照試驗提供了基礎和依據。