中國絕經后2型糖尿病患者骨質疏松影響因素的Meta分析

嵇星辰，王明欣，陳少華，高改，吳小婉*

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病的90%以上［1］。根據《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》公布的數據，中國成人2型糖尿病患病率為11.2%［1］。糖尿病可導致多個臟器出現并發癥，對骨代謝的影響也是并發癥之一，可使骨折風險增高。有研究表明，2型糖尿病患者發生骨質疏松的風險要明顯高于一般人群，且骨質疏松患病風險隨著糖尿病病程延長而增加［2］。主要原因是骨組織長期處于高糖環境，導致骨結構發生變化，以骨量減少、骨脆性增加為特征［3］。女性絕經后體內雌激素水平下降，而骨代謝可受雌激素影響，因此骨結構出現了變化，導致骨質疏松患病風險增加［4］。有研究報道，年齡≥55歲的絕經后2型糖尿病患者骨量減少發生率為17.2%，骨質疏松發生率為50.5%，而且隨著年齡的增長，骨密度明顯下降［5］。目前，已有較多關于絕經后2型糖尿病患者骨質疏松影響因素的研究，但研究樣本量較小，且每項研究報道的因素不盡相同。因此本研究檢索了已經發表的關于我國絕經后2型糖尿病患者骨質疏松影響因素的研究，通過Meta分析的方法進一步整合相關因素，為臨床上能夠早期識別、及時干預絕經后2型糖尿病患者骨質疏松提供可靠的循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型：國內外已公開發表的關于我國絕經后2型糖尿病患者骨質疏松影響因素的病例對照研究、隊列研究、橫斷面研究。（2）研究對象：我國絕經后2型糖尿病患者，符合WHO 1999年發布的2型糖尿病診斷標準［6］，且絕經年限＞1年。（3）骨質疏松的診斷標準：骨密度（BMD）檢測T值低于同性別、同種族BMD峰值平均值的2.5個SD（T≤-2.5）［7］。（4）結局指標：絕經后2型糖尿病合并骨質疏松的影響因素。

1.1.2 排除標準 （1）研究對象包含骨質疏松并發骨折的患者；（2）未以骨質疏松進行分組設置；（3）同一研究重復發表、無法獲取數據或全文的文章；（4）綜述、會議摘要及動物實驗；（5）文獻質量較低，紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［8］、美國衛生保健質量和研究機構推薦的偏倚風險評價標準（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）［9］評分≤3分。

1.2 檢索策略 于2021年7月，計算機檢索中國知網、維普網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、EmBase、the Cochrane Library數據庫，獲取與我國絕經后2型糖尿病患者骨質疏松影響因素相關的文獻，檢索時間設定為從建庫至2021年7月，同時手動檢索納入研究的參考文獻。檢索策略采用主題詞結合自由詞的方式，語種為中/英文。英文檢索詞包括：“Postmenopause”“Postmenopausal period”“Period，postmenopausal”“Post-menopause”“Post menopause”“Post-menopauses”“Post-menopausal period”“Period，post-menopausal”“Post menopausal period”“Diabetes mellitus”“Diabetes mellitus，type 2”“Diabetes mellitus，type Ⅱ”“Osteoporosis”“Osteoporosis，age-related”“Risk factors”“Influencing factors”“Relevant factors”“China”“Chinese”。 中文檢索詞包括：“絕經后期”“絕經后”“2型糖尿病”“T2DM”“骨質疏松”“骨密度”“危險因素”“影響因素”“相關因素”。以中國知網為例，檢索策略為：

#1 絕經后期OR絕經后

#2 2型糖尿病OR T2DM

#3 骨質疏松OR骨密度

#4 危險因素OR影響因素OR相關因素

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文獻資料提取與質量評價

1.3.1 資料提取 由2名研究員根據納入與排除標準獨立篩選文獻，并提取信息，如遇不一致意見，則通過討論解決或與第三名研究員進行核對，以保證信息和數據的準確性。文獻篩選時首先閱讀題目和摘要進行初篩，排除明顯不相關的文獻，再通過閱讀全文確定是否納入。提取的資料信息主要包括：第一作者、年份、研究地區、研究類型、樣本年齡、絕經年限、研究時段、樣本量（病例組/對照組）、檢測部位、合并骨質疏松的影響因素（若有≥2篇文獻提到同一影響因素，則提取這一因素）。

1.3.2 質量評價 采用NOS對納入的病例對照研究或隊列研究進行質量評價，包括研究人群的選擇、可比性、暴露三大部分，共8個條目，滿分為9分，≥6分表示文獻質量較高［8］。采用AHRQ對納入的橫斷面研究進行質量評價，共11個條目，以0～3分為低質量、4～7分為中等質量、8～11分為高質量［9］。由2名研究員獨自對納入文獻進行評價，交叉核對，如遇分歧，與第三名研究員進行核實。

1.4 統計學方法 采用RevMan 5.4統計軟件對納入文獻進行Meta分析，以效應尺度MD值和95%CI作為效應量指標。對納入文獻進行異質性檢驗：當I2＜50%且P≥0.10時，采用固定效應模型進行Meta分析；當I2≥50%和/或P＜0.10時，采用隨機效應模型進行Meta分析。比較兩種模型結果的一致性，剔除對合并結果影響較大的文獻進行敏感性分析。采用Stata 15.0統計軟件的Egger's檢驗對納入文獻數量≥5篇的研究進行發表偏倚檢測。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索共獲得文獻795篇，包括英文文獻426篇、中文文獻369篇。嚴格按照文獻納入和排除標準進行篩選，最終納入文獻21篇，包括中文文獻18篇［10-27］、英文文獻3篇［28-30］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價 21篇文獻涉及絕經后2型糖尿病患者3 616例，包括病例組2 106例、對照組1 510例。病例對照研究19篇［10-22，24-29］，橫 斷 面 研 究 2篇［23，30］。NOS評 分 結 果 顯 示，10 篇［10-11，13-14，17，19-20，22，25，28］文 獻 為 6 分，9 篇［12，15-16，18，21，24，26-27，29］文獻為 7 分；AHRQ 評分結果顯示，1篇［23］文獻為6分，1篇［30］文獻為7分。共涉及11個影響因素，分別為：年齡、絕經年限、糖尿病病程、BMI、血肌酐、血清鈣、空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、血清磷、堿性磷酸酶。納入文章的基本特征及質量評價見表1。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價Table 1 Essential information and quality evaluation of included literature

2.3 Meta分析結果 11個影響因素中，血清鈣、空腹胰島素、堿性磷酸酶的異質性較小（P≥0.10，I2＜50%），采用固定效應模型進行分析；年齡、絕經年限、糖尿病病程、BMI、血肌酐、空腹血糖、血清磷、糖化血紅蛋白的異質性較大（P＜0.10，I2≥50%），采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，年齡、絕經年限、糖尿病病程、BMI、血清鈣、空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素是絕經后2型糖尿病患者合并骨質疏松的影響因素（P＜0.05）；血肌酐、血清磷、堿性磷酸酶對絕經后2型糖尿病患者合并骨質疏松的影響無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 我國絕經后2型糖尿病患者骨質疏松影響因素的Meta分析結果Table 2 Meta-analysis of associated factors for osteoporosis in postmenopausal women with type 2 diabetes in China

2.4 敏感性分析 對納入的11個影響因素分別采用隨機效應模型和固定效應模型進行敏感性分析，血肌酐［11-12，14，23-25］在轉變效應模型后結果發生了改變〔MD（95%CI）=1.47（0.91，2.04），P＜0.01〕，與轉變之前的結果〔MD（95%CI）=4.02（0.00，8.04），P=0.05〕出現了差異，表示結果分析不穩定；其他結局指標在改變效應模型后，結果未出現明顯改變，分析結果較為穩定（表3）。對存在異質性的影響因素，通過逐一排除單個研究的方法探討異質性的來源，結果顯示剔除個別研究后，異質性均減小，剔除前后相比，各影響因素的可信區間較小，結果較為穩定（表4）。

表3 我國絕經后2型糖尿病患者骨質疏松影響因素的敏感性分析結果Table 3 Sensitivity analysis of the effects of associated factors on osteoporosis in postmenopausal women with type 2 diabetes in China

表4 我國絕經后2型糖尿病患者骨質疏松影響因素的排除分析結果Table 4 Exclusion analysis of associated factors for osteoporosis in postmenopausal women with type 2 diabetes in China

2.5 發表偏倚 采用Egger's檢驗對提及文獻數量≥5篇的影響因素（包括年齡、絕經年限、糖尿病病程、BMI、血清鈣、血肌酐、空腹血糖、糖化血紅蛋白）進行發表偏倚檢驗，結果顯示不存在發表偏倚，見表5。以絕經年限為例，絕經年限對骨質疏松影響的Egger's發表偏倚分析結果見圖2。

表5 我國絕經后2型糖尿病患者骨質疏松影響因素的發表偏倚分析Table 5 Analysis of publication bias in studies about associated factors for osteoporosis in Chinese postmenopausal women with type 2 diabetes

圖2 我國絕經后2型糖尿病患者絕經年限對骨質疏松影響的Egger's發表偏倚Figure 2 Egger's test detecting the publication bias in studies about the effect of years of postmenopause on osteoporosis in Chinese postmenopausal women with type 2 diabetes

3 討論

有研究結果顯示，預計到2030年全球2型糖尿病患者可達439億［31］，其中1/2～2/3的患者伴有BMD降低［32］，近1/2的患者合并骨質疏松［33］。女性絕經后由于卵巢功能衰弱，激素水平紊亂，使得雌激素分泌減少，進而骨脆性增加。有研究表明，骨轉換受到體內雌激素和高血糖狀態的影響［34］，糖尿病患者絕經后在這兩種因素的共同作用下，導致骨轉換加快，骨量丟失［35］。因此，應重視絕經后2型糖尿病患者的骨質量，做到“早發現、早預防、早治療”。

本研究發現8個因素是絕經后2型糖尿病患者合并骨質疏松的影響因素，分別為：年齡、絕經年限、糖尿病病程、BMI、血清鈣、空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素。敏感性分析結果顯示，除血肌酐外，其余結果均穩定、可靠，原因可能是納入文獻對血肌酐的測量方法不同，一定程度上影響了結果。對于存在異質性的影響因素，逐一剔除單個文獻來探討異質性來源，剔除前后比較，可信區間較小，結果穩定且未發生明顯改變。

（1）年齡是絕經后2型糖尿病患者合并骨質疏松的影響因素，這與蔣蘭蘭等［36］的研究結果一致。隨著年齡的增長，BMD越低，發生骨質疏松的風險越大。但蔣蘭蘭等［36］的研究結果還顯示，年齡越大，BMD的下降越相對平緩，這可能與老年糖尿病患者腰椎骨質增生及周圍組織異常鈣化有關。因此，年齡越大、BMD越低的結果還需進一步研究證實。臨床上應關注老年人對自身健康管理的認知，及早對其開展相關健康教育。（2）絕經年限是2型糖尿病患者合并骨質疏松的影響因素，與伍海艷等［37］的研究結果一致。女性絕經后，卵巢功能開始逐漸衰退，體內激素水平紊亂，雌激素代謝水平逐漸下降，打破了雌激素和雄激素的平衡狀態。由于雌激素隨著絕經年限的增長而降低，骨吸收速度遠大于骨生成速度，進而對骨骼的生長發育造成影響，使骨量丟失，骨質破壞，發生骨質疏松。（3）糖尿病病程是絕經后2型糖尿病患者合并骨質疏松的影響因素，可能原因為：持續性高血糖狀態造成滲透性利尿，尿液的排出導致機體丟失大量鈣，血鈣水平降低。因此，糖尿病病程越長，對機體的骨代謝和鈣代謝的影響越大，骨質疏松發生率越高。（4）低BMI是2型糖尿病患者合并骨質疏松的影響因素，這與ZHOU等［38］和RA?KA等［39］的研究結果一致。有研究表明，低BMI是骨質疏松發生的危險因素［40］，高BMI對骨量有保護作用，可能是因為肥胖者承受骨的機械負荷較大，體質量直接作用于骨骼系統，對骨的形成進行刺激，從而促進骨形成、減少骨吸收、增加骨強度和BMD值。但是對2型糖尿病患者而言，肥胖不利于病情控制，易增加各系統并發癥的發生風險。因此，對于絕經后2型糖尿病患者，不能盲目靠增加體質量來減緩骨質疏松的進程，但對于BMI較低者而言，可考慮適當增加體質量。（5）隨著年齡的增長，患者可有不同程度的骨量減少及鈣缺乏現象，而絕經后2型糖尿病患者在雌激素分泌減少和糖代謝的作用下，發生骨質疏松的風險更大。加之機體高血糖滲透性利尿，大量鈣離子、磷離子從尿液中流失，同時甲狀旁腺需要分泌更多的甲狀腺素，致骨鈣動員流入血液，促進腎小管對磷酸鹽的排泄和對鈣離子的重吸收，使鈣離子、磷離子水平進一步下降［41］。（6）空腹血糖和糖化血紅蛋白是反映血糖控制情況的指標，高血糖通過氧化應激、糖基化終末產物形成、蛋白激酶C活化等多種途徑誘導成骨細胞凋亡，抑制成骨細胞分化，最終致成骨細胞功能下降，引發骨質疏松［42］。LU等［43］通過對糖尿病小鼠和非糖尿病小鼠的實驗研究發現，在高糖環境下，成骨細胞的增殖和分化能力下降，骨形成減少。因此，應有效控制血糖水平，引導患者定期復查血糖和糖化血紅蛋白，及時采取措施調整。（7）當胰島素缺乏時，骨鈣素合成分泌減少，使骨礦化的速度減慢、骨形成減少，導致骨量丟失、骨吸收增強。

本研究發現，血肌酐、血清磷、堿性磷酸酶對2型糖尿病患者合并骨質疏松的影響無統計學意義，這與王志全等［44］的研究結果一致。但本研究的研究對象和王志全等［44］的研究不同，所以尚無法證實血肌酐、血清磷、堿性磷酸酶對骨質量的影響，未來需大規模、大樣本的臨床研究進行論證。

本研究的局限性在于：（1）對于部分影響因素，納入的文獻數量較少，未進行發表偏倚分析，且未納入相關灰色文獻，有存在發表偏倚的可能性；（2）由于納入文獻涉及的影響因素不同，導致部分影響因素的文獻數量較少，如僅2篇文獻報道了空腹胰島素對絕經后2型糖尿病患者合并骨質疏松的影響，故研究結論有待進一步臨床研究的論證；（3）納入文獻對雌二醇的報道較少，故未進行合并分析。期待今后有關于絕經后2型糖尿病患者的前瞻性、大樣本、多中心流行病學研究。

綜上所述，對于絕經后2型糖尿病患者：年齡、絕經年限、糖尿病病程等為不可調控因素，應加強患者的自我管理意識，提早預防，延緩骨質疏松的進程；同時，也要控制空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、血清鈣和BMI，科學、合理飲食，適當補充鈣劑和雌激素，降低骨質疏松的發生率。

作者貢獻：嵇星辰、王明欣負責論文的整體構思和設計，并對論文進行修訂；嵇星辰、王明欣、陳少華負責數據收集與整理；嵇星辰、王明欣、高改負責統計學處理、結果的分析與解釋；吳小婉負責文章質量控制和審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。