絕經后高血壓危險因素的Meta分析

劉霜雪，李琰華，張港瑋，趙琳

據估算，2010年全球約有31.1%的成年人患有高血壓，總計13.9億人，高血壓現已成為世界范圍內心血管疾病和各地人群過早死亡的主要原因［1］。全球范圍內高血壓的流行和控制存在巨大差距［2］。一項國際人口健康調查報告結果顯示，絕經后女性的高血壓患病率高于老年男性［3］。高血壓危險因素可防可控，因此實施創新、成本效益高和可持續性的高血壓預防和控制計劃應該是全球公共衛生的優先事項。目前，有關絕經后高血壓發病的相關因素、病理機制及診療方案等仍處于探討之中，由于受到研究設計方案、樣本量、人群特征、資源不足等因素的影響，其危險因素的研究結果尚未得到統一結論，且缺乏綜合全面的報道。因此，本研究采用Meta分析法對絕經后女性的高血壓危險因素進行系統評價，旨在為絕經后高血壓的早期預防和基層管理提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 于2022年1—5月，計算機全面檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、EmBase、the Cochrane Library、Web of Science數據庫，以“主題詞+自由詞”的形式檢索關于絕經后高血壓危險因素的隊列研究和病例對照研究，無語種限定。檢索時限為建庫至2022-05-20。另外，對網站ClinicalTrials.gov進行人工檢索，并通過引文檢索的方法人工收集相關研究。中文主題詞：絕經后期、高血壓、危險因素。英文主題詞：Postmenopause、Hypertension、Risk Factors。以PubMed為例，具體檢索策略請掃描本文二維碼獲取。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象，絕經后女性，包括自然絕經（生理性絕經1年后，即閉經至少12個月以上的永久停止月經）和手術絕經（雙側卵巢切除）；（2）研究類型，隊列研究、病例對照研究；（3）暴露因素，可能導致女性絕經后發生高血壓事件的危險因素；（4）結局指標，符合高血壓診斷標準，即收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg或目前服用降壓藥物治療；（5）研究數據，相對危險度（relative risk，RR）、風險比（hazard ratio，HR）或優勢比（odds ratio，OR）和相應的95%置信區間（confidence interval，CI）。排除標準：（1）數據無法提取或利用的文獻；（2）重復發表的文獻、綜述、會議文獻或社論等；（3）研究對象或結局指標定義不明確的文獻。

1.3 文獻篩選與數據提取 所有檢索到的文獻都被導入EndNote X9，使用EndNote X9中“查找重復項”自動去重。文獻篩選和數據提取工作由2名研究員獨立完成，工作過程中嚴格按照事先制定的納入和排除標準進行逐層、有序的篩選。然后使用Excel表格進行數據提取，數據提取表的內容包括：作者、發表年份、國家、研究類型、人群特征、樣本量、危險因素、RR/HR及其95%CI或OR及其95%CI、是否校正混雜因素。若數據不完整則主動聯系作者獲取原始數據，若作者無法提供所需數據則排除此文獻。兩項任務均獨立完成之后進行匯總、交換審核，如意見不一致請第三方仲裁。

1.4 納入文獻的偏倚風險評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［4］對所提取的隊列及病例對照研究進行偏倚風險評估。NOS針對這兩類研究分別有2張獨立量表，均包含3方面內容：研究人群選擇（4分）、組間可比性（2分）和暴露（3分）。評價過程由2名研究員獨立進行，之后交換審核意見，如意見不一致請第三方仲裁，最終將得分≥6分（高質量）的文獻納入分析研究。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件對所提取的研究數據進行統計分析。若納入研究已校正混雜因素則提取的效應指標為調整最多混雜因素后的效應量；若納入研究未校正混雜因素，則提取原始效應量作為研究數據。當效應指標為HR值時，將其直接與RR值等同后進行后續分析；當效應指標為OR值時，不進行額外處理。若所納入的同一研究中對單一危險因素進行分層分析，且僅報告了每一組的效應指標，則使用固定效應模型［5］將分層數據合并成一個總效應指標，然后再與其他文獻的研究數據進行綜合分析。具體方法為采用通用逆方差法，即將納入研究中所報告的RR/OR值和其95%CI進行自然對數變換，并使用RevMan 5.3軟件中“Calculator”工具計算對數RR/OR值的標準誤差（SE）。結合Q檢驗（檢驗水準α=0.1）和I2檢驗對研究間的異質性進行量化，若P＞0.1且I2＜50%，則研究間具有同質性，選用固定效應模型；若P≤0.1或I2≥50%，則研究間存在異質性，選用隨機效應模型。采用逐篇排除文獻法對所有危險因素進行敏感性分析，以評估結果的穩定性和可靠性，對單個危險因素納入研究數≥10篇的采用漏斗圖進行偏倚評價報告。以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 PubMed數據庫檢索策略Table 1 Strategy used for searching studies in PubMed

2 結果

2.1 文獻檢索結果 全面檢索數據庫后共獲得1 200篇文獻，經過去重、逐層篩選，最終納入10篇文獻進行Meta分析，具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Figure 1 Literature screening and enrollment

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果 納入的10篇文獻中，5篇為隊列研究［6-10］，5篇為病例對照研究［11-15］，共涉及16個危險因素，總樣本量為34 864，且均為高質量文獻（表2）。其中2篇文獻［13-14］在研究過程中將研究對象按照種族分為白種人和黑種人分別進行病例對照研究，因此這2篇文獻在進行Meta分析時各自被視為2項研究，故10篇文獻共包含12項研究。

表2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果Table 2 Basic characteristics and risk-of-bias assessment of included studies

2.3 Meta分析結果 Meta分析結果顯示，高敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、脂聯素、年齡、體質指數（BMI）、膽固醇、三酰甘油、絕經年齡、糖尿病史與女性發生絕經后高血壓的風險有關（P＜0.05）。其中，高hs-CRP、高齡、高BMI、高膽固醇、高三酰甘油、患有糖尿病是發生絕經后高血壓的危險因素，較高水平的脂聯素和絕經年齡較遲是發生絕經后高血壓的保護因素（P＜0.05），見表3。以脂聯素、BMI為例，二者對絕經后高血壓發生影響的森林圖見圖 2～3。

圖2 脂聯素水平對絕經后高血壓發生的影響Figure 2 Correlation between adiponectin and postmenopausal hypertension

表3 絕經后高血壓危險因素的Meta分析結果Table 3 Meta-analysis of risk factors for postmenopausal hypertension

2.4 敏感性分析 采用逐篇排除文獻法對危險因素的合并效應量逐一進行敏感性分析，結果顯示，在排除對總體效應量造成顯著異質性的研究后白介素-6（IL-6）、當前飲酒史、當前吸煙史這3個危險因素的結果發生實質性改變，表明這3個因素的結論不穩健；而其余危險因素在逐篇排除所有文獻后其總體效應量未見明顯改變，表明其余危險因素的結論具有穩健性。

2.5 報告偏倚 涉及的16個危險因素因各自納入的文獻數量過少，進行偏倚分析無意義，故本次研究不報告偏倚分析。

圖3 BMI對絕經后高血壓發生的影響Figure 3 Correlation between BMI and postmenopausal hypertension

3 討論

3.1 血清生物標記物與絕經后高血壓的關系 Meta分析結果顯示，高hs-CRP、高膽固醇、高三酰甘油是絕經后女性發生高血壓的危險因素，而較高水平的脂聯素是絕經后發生高血壓的保護因素。內皮功能障礙導致的血管舒縮反應降低是公認的高血壓的病理生理學特征，而導致內皮功能障礙的因素較多［16］。有研究表明，高水平的C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）可通過抑制腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）-內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）信號通路誘導內皮功能障礙和高血壓的發生［17］。而脂聯素是一種由脂肪組織分泌、具有抗炎特性的蛋白質，可通過改善內皮功能障礙、增加一氧化氮（nitric oxide，NO）產生、增加抗炎巨噬細胞表型和抑制交感神經系統活動來調節血壓［18］。一項隊列研究同樣證明較高的脂聯素水平與較低的高血壓發病風險相關〔RR（95%CI）=0.81（0.68，0.96）〕［19］。同時，多項研究結果顯示，循環系統中hs-CRP與脂聯素含量呈負相關［6，19］，這也間接驗證了這兩者的特性，說明炎癥在驅動高血壓事件中具有潛在作用。另外，高膽固醇血癥不僅可以降低NO的生物利用度，從而降低血管的舒張能力，還可刺激血漿和組織中腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的活性，增加血管緊張素Ⅱ的合成，導致血壓升高［20-21］。當前尚沒有明確機制解釋高三酰甘油與高血壓之間的關系，但一項西班牙隊列研究同樣發現高三酰甘油是高血壓發病的危險因素［22］，這與本研究結果一致。提示全科醫生可以將監測全身慢性低度炎性指標和控制血脂水平作為預防女性絕經后高血壓事件發生的健康管理的關鍵一環。

3.2 人口學特征與絕經后高血壓的關系 Meta分析結果顯示，高齡、高BMI是絕經后女性發生高血壓的危險因素，而絕經年齡較遲是絕經后發生高血壓的保護因素。女性步入中老年之后，機體功能最明顯的變化表現在卵巢功能的衰退，絕經后雌激素水平大幅下降導致雌激素對血管的保護作用降低。已有研究發現，在女性群體中，與年齡相關的內皮功能下降僅在絕經后才明顯［23］，這可能是因為圍絕經期早期階段的雌激素水平還能發揮一定程度的內皮保護作用，而圍絕經期晚期至絕經后，隨著卵巢功能的衰退和雌激素缺乏時間的延長，內皮功能迅速惡化，導致血壓升高。另外，BMI是反映全身脂肪總量和是否肥胖的指標之一，本研究的敏感性分析結果表明剔除因統計學方法不同而造成較大異質性的研究后，其總效應量未出現明顯改變，提示研究結果具有穩健性，表明脂肪組織引起的超重或肥胖是絕經后高血壓的危險因素。瘦素是由脂肪組織分泌、參與血壓控制的產物之一，有多項研究報告血漿瘦素水平可作為高血壓發病的預測因子，在調整年齡的模型中，基線瘦素濃度每增加1個單位，絕經后女性患高血壓的風險增加55%［6，24］。肥胖可通過交感神經系統、腎臟和腎上腺功能、內皮細胞、脂肪因子和胰島素抵抗等多種途徑影響血壓［25］。除遺傳因素外，高BMI往往與飲食習慣、生活方式等密切相關，全科醫生針對此類人群提供預防保健工作時，應更加注重對其進行健康生活的宣教，幫助絕經后女性養成良好的生活習慣。

3.3 合并疾病與絕經后高血壓的關系 Meta分析結果顯示，患有糖尿病是絕經后女性發生高血壓的危險因素。糖尿病和高血壓是常見的合并癥，NING等［26］從代謝組學方面解釋糖尿病在高血壓發病中的作用機制，指出高血壓與糖尿病可能共享潛在的代謝途徑，氨基酸、脂類代謝物、肉堿、膽汁酸等相關代謝物可導致胰島素抵抗、組織炎癥增加、活性氧產生、內皮功能障礙、RAAS上調、交感神經系統激活和能量代謝改變。PETRIE等［27］從易患這兩種疾病的血管機制出發，指出引起糖尿病微血管和大血管并發癥的氧化應激、炎癥和纖維化，也可導致高血壓的血管重塑和功能障礙。另外，一項前瞻性隊列研究發現空腹血糖高于正常范圍是女性發生高血壓的獨立危險因素［28］。提示在慢性病的管理過程中，全科醫生可采取促進血管健康的針對性策略，如對糖尿病患者使用一些可能具有血管保護潛力的新藥物，以降低高血壓的發病率。

3.4 尚不確定是否與絕經后女性發生高血壓相關的因素 本研究的Meta分析結果尚不能確定IL-6、當前飲酒史、當前吸煙史與絕經后女性發生高血壓的相關性，其敏感性分析結果提示結論不穩健，可能與納入的研究太少有關，今后還需要基于更多相關的研究和資料對結論進行補充和完善。

3.5 與絕經后高血壓發生無關的因素 Meta分析結果顯示，日常活動量、受教育程度、初潮年齡、高血壓家族史、心血管疾病史對絕經后高血壓的發生無影響。目前已有研究證明抗阻訓練［29］、有氧訓練［30］及兩者聯合訓練［31］等多種形式的運動訓練均可改善絕經后女性的高血壓情況。但LOAIZA-BETANCUR等［32］針對運動訓練對圍絕經期和絕經后女性血壓影響進行的Meta分析，發現聯合訓練能起到明顯的降壓效果，單獨有氧訓練不能改善此類人群的血壓情況。因此該方面的研究尚未得出統一結論。本研究僅納入了日常活動的能量消耗指標，與其他研究中的抗阻訓練、有氧訓練等多種運動形式存在一定的差異，雖然本研究的Meta分析結果顯示日常活動量對絕經后高血壓的發生無影響，但由于納入研究數量少，此結論仍待商榷，未來仍需關注各類體力活動的形式、耗能量、強度等多個方面對血壓的影響。盡管既往有大量證據表明較高的教育水平是高血壓的保護因素［8，33］，但 ZAMBRANA 等［9］在隊列研究中發現，受教育程度與基線時高血壓的患病率成反比，與隨訪時間內絕經后高血壓的發病率成正比。這表明接受高等教育者雖然能夠掌握更多的自我保健知識和擁有更好的醫療資源，有利于維護自身健康，但是其所承受的工作強度、競爭壓力等往往比低學歷者更大，這也可能會導致不利的健康狀況。因此，目前尚不能確定受教育程度是否為絕經后高血壓發生的獨立危險因素，仍需要在未來進行大樣本、隨訪時間更長的研究來明確兩者之間的關系。有研究表明，初潮年齡與高血壓患病率呈負相關，其主要通過BMI、肥胖等因素介導［7］。本研究結果與先前研究不一致，可能與納入研究數量過少有關，兩者關系仍待進一步驗證。另外，本文所納入的研究均表明高血壓家族史和心血管疾病史是絕經后高血壓的危險因素，但由于各自納入文獻數量僅2篇，無法通過逐篇排除文獻法進行敏感性分析，且異質性檢驗結果提示研究間存在較大異質性，可能與研究類型不一致、種族人群不同等多種因素有關，因而結論不可靠，今后仍需進行更多大規模的隊列研究去檢驗兩者對絕經后高血壓的影響。

3.6 本研究的局限性和展望 （1）本研究符合納入和排除標準的文獻數量較少，涉及每個危險因素相關的研究數量少，無法進行偏倚分析，可能存在發表偏倚；（2）本研究所納入的絕大多數文獻進行了混雜因素的校正，僅辛佳蔚等［12］未校正混雜因素，但每項研究的混雜因素校正策略不同，故研究結果需待進一步論證；（3）在未來需進一步進行大規模、多中心、前瞻性相關隊列研究。

綜上所述，高hs-CRP、高齡、高BMI、高膽固醇、高三酰甘油、患有糖尿病是發生絕經后高血壓的危險因素，較高水平的脂聯素和絕經年齡較遲是發生絕經后高血壓的保護因素，未來可在針對絕經后女性的預防保健工作中將此結果作為參考依據制定健康保健工作的重點。

作者貢獻：劉霜雪提出概念，負責文獻資料的收集和整理、文章構思與寫作、統計分析；張港瑋、趙琳負責文獻篩選、數據提取；劉霜雪、李琰華負責評估方案的可行性、整體文章質量的把控；李琰華對整個過程進行監督管理。

本文無利益沖突。