轉化治療為胃癌患者臨床獲益帶來新機遇

文圖/《中國醫藥科學》 潘 鋒

以“傳承、規范、合作、創新”為主題的“第十七屆全國胃癌學術會 議（CGCC2022）”2022 年10月27日至29日在天津舉行，大會由中國抗癌協會胃癌專業委員會（CGCA）主辦，國家惡性腫瘤臨床醫學研究中心、天津醫科大學腫瘤醫院、天津市腫瘤研究所承辦。與會專家以主旨報告、學組專場、專題論壇、國際交流專場、臨床研究等多種形式分享了國內外胃癌診療新進展、新成果，涵蓋胃癌早診、病理、放療、免疫等學科。

大會主席、中國抗癌協會胃癌專業委員會主任委員、天津醫科大學腫瘤醫院胃癌中心主任梁寒教授說，近年來，國內外學者在胃癌診治方面取得了許多令人振奮的進展，RESOLVE結果的發表標志著局部進展期胃癌圍手術期治療有了中國模式，CheckMate649和Orient16結果的公布，確立了免疫+化療模式在胃癌晚期的—線地位，推動了胃癌治療邁入免疫時代，—次次探索與突破使胃癌治療正向著更加精準、規范、科學的時代邁進并最終將讓更多患者得到臨床獲益。

胃癌治療進入圍手術治療時代

梁寒教授做了題為“免疫治療在胃癌新輔助及轉化治療中的探索”的大會報告。梁寒教授說，胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發病率和病死率長期居所有惡性腫瘤的前三位，臨床確診的胃癌中的70%為局部進展期，局部進展期胃癌應該采取以手術為主的綜合治療模式。目前世界范圍內局部進展期胃癌有三大治療模式，一是亞洲以CLASSIC研究為證據的D2+術后輔助化療，二是歐洲以MAGIC研究為證據的圍手術期化療模式，三是北美的術后輔助放化療模式。近年來隨著臨床實踐的不斷深入，圍手術治療理念正在逐漸為臨床醫生所認可，局部進展期胃癌治療已進入圍手術治療時代。

梁寒教授介紹，自2006年MAGIC研究結果發表以來，2010年來自歐盟的EORTC-研究，2011年來自法國的FFCD/FNCLCC研究都探索了圍手術期化療模式并取得陽性結果。2017年發表的來自歐盟的FLOT4研究奠定了以紫杉醇為基礎的三藥模式的地位，PRODIGY研 究 也 證 實DOS新輔助+S-1輔助化療可以改善患者3年PFS，RESONANCE研究近期結果進一步驗證了SOX圍手術期化療的可行性。

RESOLVE是迄今局部進展期胃癌領域最重要的來自中國的圍手術期化療臨床研究，2021年7月在線發布的RESLOVE研究隨訪結果奠定了SOX圍手術期治療的中國模式。與XELOX輔助化療比較，SOX圍手術期化療可顯著提高R0切除率，為93%對87%，D2手術完成率，為96%對91%，腫瘤pT和pN分期也存在顯著差異，患者4年復發風險下降23%。與FLOT研究對比，我國胃癌食管胃結合部腺癌占36%，FLOT研究數據為56%，我國入組病例分期更晚，R0切除率高，圍手術治療期間毒副反應更低。國內真實世界數據分析顯示，對比術后輔助化療圍手術期化療可以顯著改善患者遠期生存。

梁寒教授做學術報告

圍手術期治療對改善胃/胃食管交界處癌（GC/GEJC）患者的長期生存有非常重要的意義，RESOLVE研究顯示，圍手術期SOX方案對于D2胃切除術治療的局部進展期GC/GEJC患者有臨床意義的改善，化療聯合PD-1抑制劑方案在GC/GEJC一線治療中表現出顯著的臨床獲益。在ASCO GI 2022年會上，梁寒教授、薛英威教授（第一作者）團隊展示了一項研究（ABSTRACT 294），該研究評估了“PD-1抑制劑+化療”組合在可切除的局部晚期GC/GEJC圍手術期治療中的可行性和有效性，初步結果令人鼓舞。該研究是一項前瞻性、單臂、單中心的Ⅱ期研究，納入了經組織病理學證實為局部晚期GC/GEJC、根據AJCC8th為臨床Ⅱ～Ⅳ期、ECOG PS 0～1的患者。術前應用信迪利單抗和SOX方案，每3周為一周期，術后進行12個月的信迪利單抗和S-1治療，每3周為一周期。主要終點為2年無病生存期（DFS），次要終點為病理學完全緩解（pCR）、主要病理緩解（MPR）、R0切除率、安全性和3年總生存期（OS）。

結果顯示，截至2021年6月，納入的21例患者全部完成胃切除術，7例患者獲得pCR占33.3%，8例患者獲得MPR（TRG 0-1）， 占38.1%，21例患者全部獲得R0切除，為100%。因此，在化療中加入信迪利單抗作為可切除的局部晚期GC/GEJC的圍手術期治療，其pCR和MPR令人鼓舞且安全性可控，Ⅱ期隨機研究正在進行中。

圍手術期免疫治療獲得更多證據

梁寒教授介紹，隨著Checkmate649、Orient16和Keynote-811研究結果的發布，晚期胃癌一線免疫+化療已經成為標準治療模式，對于Her-2陽性晚期胃癌，免疫+曲妥珠單抗+雙藥化療也獲得了FDA批準為適應證。免疫治療在胃癌晚期應用中獲得突破，鼓勵了臨床醫生將免疫治療用于局部進展期胃癌圍手術期研究，近年來多項單臂研究取得初步結果。

meta分析顯示，與新輔助化療比較新輔助化療+免疫可以取得更高的cPR、MPR以及R0切除率，同時沒有增加3級及以上的毒性。日本學者開展了一項包括31例局部進展期胃癌采取nivolumab單藥兩個療程新輔助治療，結果顯示MPR率為16%。2022年ASCO GI報道了GERCOR研究，針對MSI-H/dMMR局部進展期胃癌病例采取nivolumab+Ipilimumab新輔助治療，術后ypCR率達到59%、94%的患者獲得了1年DFS。

2022年ASCO報道了來自荷蘭的PANDA研究，20例局部進展期胃癌采取atezolizumab+DOX新輔助治療，結 果ypCR率 達 到45%，MPR率70%。2022年AACR期間報道的帕博麗珠單抗+SOX新輔助治療局部進展期胃和胃食管交界癌的單臂Ⅱ期研究，ypCR率 為20.6%，MPR率 為38.2%。天津醫科大學腫瘤醫院開展的Ⅱ期單臂研究，使用信迪利單抗+SOX新輔助治療21例局部進展期胃癌，ypCR率為33.3%。2022年ASCO GI期間發表的SHR1210研究，針對22例HER-2陽性局部進展期胃癌病例采取卡瑞麗珠單抗+曲妥珠單抗+SOX新輔助治療，結果31.3%的病例獲得了ypCR。2021年ASCO期 間 發布的SHARED單臂Ⅱ期研究，28例局部進展期胃癌采取新輔助信迪利單抗+放化療，42.1%的 患 者 達 到ypCR， 73.7%的患 者 達 到MPR。目 前，包 括MATTERORN、Keynote-585和HLX10neo等三個國際、國內前瞻對照隨機Ⅲ研究也在開展。

此外，來自國內的一項Ⅱ期前瞻多中心隨機對照新輔助放化療臨床研究遠期的隨訪數據顯示，治療組pCR率為16.9%，治療組與對照組中位DFS率分別 是33和27個 月。SHARED近期結果顯示，局部進展期胃癌新輔助放化療+抗PD1單抗，pCR率為42.1%，MPR率73.3%，治療相關毒副反應可控。來自日本的Trigger研究近期結果 發 現，將46例HER-2陽 性局部進展期胃癌病例分為治療組（SP+曲妥珠單抗）和對照組（SP），治療組ORR率和病理緩解率顯著高于對照組。來自荷蘭的免疫+化療用于局部進展期胃癌新輔助治療的單臂研究初步結果顯示，20例pCR率為45%，MPR率為70%。梁寒教授表示，進入免疫治療時代，“圍手術期免疫+”正在獲得越來越多證據，隨著臨床研究的廣泛開展，免疫治療適用人群的篩選在不久的將來會迎來新進展。

術前新輔助化療提高腫瘤降期

解放軍總醫院李楊等報告了“進展期胃癌SOX方案新輔助化療后手術時間窗的選擇對腫瘤降期退縮及術后并發癥的影響”，該研究旨在探索進展期胃癌患者接受術前SOX方案新輔助化療后，選擇何時進行手術能夠提高腫瘤降期退縮及減少術后并發癥。研究納入了曾經接受4～6周期SOX方案新輔助化療的進展期胃癌患者共70例，術前臨床分期為T3～4N1～3M0，手術方式均選擇3D腹腔鏡輔助胃癌根治術（D2）。所有患者分為實驗組和對照組，實驗組患者末次化療結束到手術的時間窗為≥4～6周，對照組患者末次化療結束到手術的時間窗為≥6～8周，研究人員比較了兩組患者的術后病理及并發癥結果。

研究發現，在腫瘤降期方面實驗組T分期的降期率為75.2%，對 照 組 為46.7%，N分期的降期率為68.8%，對照組為38.3%，差異有統計學意義。在腫瘤退縮情況方面，實驗組與對照組的腫瘤退縮TRG1、2級分別 為30.7%對10.5%，49.6%對32.9%，差異有統計學意義。在術后并發癥方面，兩組患者術后吻合口痿、出血的發生率無統計學意義。因此，進展期胃癌患者在結束4～6周期SOX方案新輔助化療后的4～6周內行手術治療，可以獲得較高的T、N分期的降期率和腫瘤退縮，此外，適當延長新輔助化療后手術時間窗的間隔，對于患者術后并發癥發生并無顯著影響。

解放軍總醫院李碩等報告了“局部進展期胃癌經不同時長SOX方案新輔助化療后的腫瘤退縮比較”。目前已有多項隨機對照研究結果證實，局部進展期胃癌患者行SOX方案新輔助化療較為安全，而且可以使患者獲得生存獲益，但術前新輔助化療的最佳時長尚無定論。研究人員通過比較進展期胃癌患者行不同時長療程SOX方案新輔助化療的短期療效，初步評估了延長術前新輔助化療時長的可行性。

該研究回顧性收集了就診于解放軍總醫院普通外科的局部進展期可切除胃癌、分 期 為cT1～2N1～3M0或cT3～4aN任 意M0、術 前 接 受SOX方案新輔助化療的患者。20例患者術前行3周期新輔助化療，10例患者行5～6周期新輔助化療，而后均接受D2胃癌根治術，比較了兩組在腫瘤退縮、手術等方面的差異。

結果顯示，3周期組腫瘤退縮分級為0～2的患者共7例，占35%；5至6周期組腫瘤退縮分級為0～2的患者共4例，占40%，5至6周期組具有更優的腫瘤退縮的趨勢，但兩者差異無統計學意義。3周期組的R0切除率為95%，5至6周期組的R0切除率為100%，兩者差異無統計學意義。在手術時間、術中失血、術后并發癥方面，兩組患者間差異無統計學意義。研究人員認為，延長術前新輔助化療時長具有達到更優的腫瘤退縮的趨勢，可能會使患者獲得生存獲益，且未對手術及術后并發癥的發生造成不良影響。但本研究樣本量較少，仍需大規模前瞻性隨機對照研究進一步證實延長術前新輔助化療時長是否可行。

腹腔化療是有效的防治方法

中南大學湘雅醫院葛杰等報告了“腹腔熱灌注化療治療進展期胃癌的療效與安全性研究”，該研究旨在探討腹腔熱灌注化療（HIPEC）在進展期胃癌中的療效與安全性。研究納入了2017年10月至2020年12月在中南大學湘雅醫院行HIPEC治療的進展期和局部晚期胃癌患者125例，按治療目的不同將患者分為預防組、治療組及轉化治療組，使用傾向性匹配分析收集了醫院同期未行HIPEC的對照組胃癌患者121 例，每組患者根據是否行HIPEC治療分為HIPEC組與對照組，分別比較了三組患者中各HIPEC組與對照組的生存情況與安全性。

結果顯示，預防組中，HIPEC組與對照組患者3年總體生存率分別為48.6% 和41.8%，兩組患者中位總體生存時間分別為34個月和29個月，差異具有顯著性。兩組患者3年無病生存率分別為45.9% 和39.1%，中位無病生存時間分別為31和20個月，差異無統計學意義。兩組的腹膜轉移率分別為17.6%和31.3%，HIPEC組明顯降低。多因素Cox回歸分析顯示，淋巴結N分期是影響該組患者生存時間的獨立危險因素。

梁寒教授（左）主持學術討論

治 療 組 中，HIPEC組3年總體生存率為14%，對照組為0。HIPEC組與對照組的中位OS分別為18和11個月。兩組OS差異有統計學意義。多因素Cox回歸分析顯示，腫瘤大小是影響該組患者生存時間的獨立危險因素，腹腔熱灌注化療是患者生存時間的保護因素。

轉化治療組中，HIPEC組3年總體生存率為15.8%，對照組為0。HIPEC組與對照組的兩組中位OS均為10個月，但兩組總生存時間經Log-rank檢驗達到統計學意義。HIPEC組與對照組R0切除率分別為19.4%和5.7%，差異未達到統計學意義。多因素Cox回歸分析顯示，是否行R0切除是影響治療組生存時間的獨立預后因素。此外在安全性方面，三組患者中HIPEC組與對照組術后不良事件發生率差異均無統計學意義。研究人員認為，進行HIPEC 治療可延長進展期和局部晚期胃癌患者的生存時間，改善患者預后且安全可控，HIPEC 治療可有效降低預防組術后腹膜轉移的發生率。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院楊中印等報告了“新輔助腹腔內聯合全身化療治療胃癌伴腹膜轉移的Ⅱ期臨床研究”。該研究旨在探索NIPS在胃癌腹膜轉移患者治療中的有效性和安全性，以及哪些特定人群將從NIPS治療中獲益。

研究人員通過術前影像學和臨床癥狀進行篩選，進而通過腹腔鏡探查將明確伴有肉眼可見的腹膜轉移胃癌患者納入臨床研究。對于納入研究的患者，給予紫杉醇按照20 mg/m2腹腔內灌注，50 mg/m2靜脈滴注，均為第1和第8天給藥，S-1 按照80 mg/m2連續給藥14 d，停藥7 d，3周為1個療程。每3個療程進行1次評估，隨訪時間為最后1例患者完成入組后3年。主要研究終點為1年總生存率，次要研究終點為影像學和病理學反應率、安全性、轉化手術結果和總體中位生存期。

結果顯示，1年總體生存率 為67.2% ，2年 的 總 體 生 存率為31.3% ，3年的總體生存率為14.9% ，總體中位生存期為19.3個月，依據WHO標準總體的反應率為34.4%。疾病控制率為95.3%，且化療毒性反應和手術并發癥安全可控。其中，42例患者進行了轉化手術，轉化手術率為62.9%，其中的23例患者行R0切除，占54.8%，這些患者的中位生存期達到31.3個月。單因素和多因素分析顯示，是否進行轉化手術是預后的獨立危險因素，并且性別、是否行R0切除、病理淋巴結分期和腫瘤退縮等級（TRG）是進行轉化手術的患者預后相關的獨立危險因素。研究首次提出了進行轉化手術的患者中男性患者、進行R0切除、術后淋巴結分期為ypN0～1或者TRG 1級的患者，從NIPS 治療中獲益最大，研究人員認為，NIPS治療對于胃癌腹膜轉移是安全和有效的治療方法。

探索轉化治療新策略

中國醫學科學院腫瘤醫院包滿都拉等報告了“晚期胃癌轉化治療研究進展”。目前，臨床針對晚期胃癌主要采用姑息性藥物聯合治療，近年來隨著化療、靶向治療以及免疫治療的發展，晚期胃癌患者的生存期較以往有所延長，但整體療效仍不容樂觀，因此亟須新的治療理念為晚期胃癌患者帶來療效上的突破。該研究回顧了近年來針對晚期胃癌的轉化治療的發展和現狀，旨在為臨床晚期胃癌轉化治療提供新思路。

研究人員檢索了晚期胃癌轉化治療的相關文獻，通過對中外文獻進行分析、匯總，總結了晚期胃癌轉化治療在臨床中的應用現狀和發展。美國NCCN指南、日本胃癌規約及歐洲腫瘤協會指南目前推薦的晚期胃癌的主要治療方式，均是以氟尿嘧啶及紫杉醇類藥物為基礎全身化療，其中位生存率遠低于接受根治性手術的晚期胃癌患者的17個月。有些國家地區應用靶向藥物如曲妥珠單抗、阿帕替尼等與化療藥聯用治療晚期胃癌，發現腫瘤出現部分緩解甚至降期。一項研究將曲妥珠單抗聯合DCS方案用于HER2陽性轉移性胃癌患者的轉化治療，R0轉化率為56.3%，中位PFS和MST均大于18.3個月且副作用可控。

此外，免疫檢查點抑制劑治療晚期胃癌的獲益人群等尚存爭議，仍需更多研究證實，其能否用于轉化治療目前還處于探索階段。日本一項研究顯示，Pembrolizumab單獨或聯合化療在未經治療的晚期胃癌患者中作為一線治療方案，具有良好的抗腫瘤作用和耐受性。但另一項研究卻顯示，Pembrolizumab作為細胞程序化死亡配體-1（PD-L1）陽性晚期胃癌患者的二線治療藥物，與紫杉醇相比并不能提高總生存率。

梁寒教授團隊近年來在晚期胃癌轉化治療領域開展了積極的探索，研究人員在前期細胞毒藥物治療及細胞毒+靶向藥物治療基礎上，借鑒KEYNOTE-811研究設計將治療方案改良為細胞毒+阿帕替尼+信迪利單抗的4藥模式，目的是探索傳統細胞毒+國產廣譜抗血管靶向藥物+國產抗PD-單抗，用于不可手術的Ⅳ期胃癌的轉化治療。針對Her-2陰性的不可手術的Ⅳ期胃癌患者，采取紫杉醇+替吉奧+阿帕替尼+信迪利單抗的4藥模式；對有腹膜轉移胃癌患者采用西藥模式+腹腔熱灌注化療（HIPEC），沒有腹膜轉移患者采取4 藥模式轉化治療。每2～4周期進行一次影像評估療效，一般采取增強CT，必要時做強化核磁（伴肝轉移患者）和PET-CT；如果達到了R0手術要求則在MDT討論后采取手術治療。

初步結果顯示，目前在研患者56例，可評估療效患者47例，ORR為61.7%；DCR達 到97.9%。28例 患 者 接 受R0手術，總的R0轉化率為59.6%。術后病理報告，TRG 0級5例占17.2%，MPR （TRG 0-1）7例，占24.1%。全組患者最常見的毒副反應為1～2級AE，一例SAE為二次轉化治療后發生消化道出血，急癥手術，沒有增加手術相關并發癥，沒有手術相關死亡患者，術后平均住院時間6 d。梁寒教授表示，4藥模式用于Ⅳ期胃癌的轉化治療，安全可耐受，獲得比較滿意的R0手術轉化率，病理完全緩解（ypCR）達到17%，因此轉化治療是一種值得進一步探索的全新治療模式，也為Ⅳ期胃癌患者帶來新的生存希望。（封面圖為中國抗癌協會胃癌專業委員會主任委員、天津醫科大學腫瘤醫院胃癌中心主任梁寒教授）