帕立骨化醇對血液透析伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者炎癥及貧血的影響〔1〕

何萍，姜璐，仇為民，王維平

(揚州市江都人民醫(yī)院，江蘇 揚州 225200)

終末期腎病患者存在多種并發(fā)癥，血液透析治療并不能完全替代腎臟原有功能，因此，維持性血液透析(MHD)患者仍受到諸多并發(fā)癥的困擾，影響患者的生活質(zhì)量和遠期療效。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)是常見的并發(fā)癥，不僅導致骨骼嚴重病變，還會引起貧血、炎癥反應。維生素D不足在SHPT的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。維生素D是人體重要的微量元素，具有抑制炎癥反應、改善腎纖維化作用。研究發(fā)現(xiàn)，在未透析的中度腎功能損害的慢性腎臟病患者中，維生素D治療可抑制炎癥，影響血管內(nèi)皮細胞功能[1]。中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常(CKD-MBD)指南推薦使用活性維生素D治療SHPT。目前有非選擇性和選擇性兩種維生素D受體激動劑，前者以骨化三醇為代表，長期使用可能增加血鈣、血磷水平，后者以帕立骨化醇為代表，它對腸道鈣的吸收影響較小。本研究旨在探討帕立骨化醇對MHD伴有SHPT患者治療的同時能否改善炎癥狀態(tài)和貧血。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月—2020年10月在本院血液凈化中心行MHD治療的患者116 例，其中76 例作為觀察組，40 例作為對照組。觀察組中原發(fā)病為慢性腎炎36 例，糖尿病腎病15 例，痛風性腎病3 例，多囊腎病3 例，高血壓腎損害3 例，狼瘡性腎炎2 例，梗阻性腎病2 例，其他12 例。對照組中原發(fā)病為慢性腎炎19 例，糖尿病腎病8 例，痛風性腎病2 例，多囊腎病2 例，高血壓腎損害2 例，狼瘡性腎炎1 例，其他6 例。兩組性別、年齡、透析齡、原發(fā)病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審查同意，所有患者均簽署知情同意書。

1.2納入及排除標準

納入標準：接受血液透析治療大于1 年，穩(wěn)定使用腎性貧血藥物6 個月以上；年齡大于18 歲，小于75 歲；病情穩(wěn)定，無惡性腫瘤、急性心腦血管病、急性感染等；600 pg/mL<甲狀旁腺素(PTH)<1 000 pg/mL、血鈣<2.55 mmol/L，服用骨化三醇或含鈣磷結合劑者經(jīng)過2 周的藥物洗脫期；無鐵缺乏：鐵蛋白水平≥200 μmol/L，血清鐵飽和度≥20%；無葉酸、維生素B12缺乏。

排除標準：入選前3 個月應用西那卡塞、雙磷酸鹽等藥物；嚴重肝臟疾病；需要調(diào)整腎性貧血治療藥物劑量如增加促紅細胞生成素(EPO)劑量，增加葉酸、維生素B12治療或補充靜脈鐵劑者。

1.3 方法

1.3.1 透析治療方法

所有患者入組后透析方式不變，規(guī)律血液透析，每次4 h，每周3 次，血流量200～250 mL/min，應用碳酸氫鹽透析液，采用低分子肝素抗凝，透析器為聚砜膜，面積1.8 m2。

1.3.2 帕立骨化醇和骨化三醇治療方法

PTH理想控制目標為150～300 pg/mL。觀察組使用帕立骨化醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，每支5 μg)，透析結束時通過血液透析通路給藥，根據(jù)藥品說明書并結合藥品規(guī)格使用、調(diào)整劑量，盡量不浪費藥品。起始劑量為0.04～0.1 μg/kg，一般每次5 μg，單次注射，給藥頻率每周2～3 次。劑量調(diào)整：4周后PTH較基線不變或上升，或下降≤30%，將帕立骨化醇增加5 μg，每次增加或隔次增加；如30%

1.3.3 其他藥物治療方法

研究期間患者原使用藥物如降壓藥物、EPO以及口服鐵劑、葉酸和維生素B12等按照原有使用劑量和途徑用藥。

1.4 觀察指標

于治療前及治療后1，2，3，4，5，6個月分別測定患者血常規(guī)、肝腎功能、C反應蛋白(CRP)、PTH、電解質(zhì)、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，并計算中性粒細胞淋巴細胞比值(NLR)。

1.5 療效判定

有效：PTH下降≥基線值的30%；緩解：PTH下降但小于基線值的30%；好轉：包括有效和緩解；無效：PTH不變或上升。達標：PTH為150～300 pg/mL。高鈣血癥定義為血鈣>2.8 mmol/L。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者年齡、透析齡、性別、EPO使用量、血紅蛋白≥110 g/L占比和血紅蛋白、葉酸、維生素B12、鐵蛋白、血清鐵及鐵飽和度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 觀察組治療前后血鈣和血磷及PTH水平比較

觀察組治療后1，2，3，4，5，6 個月血鈣水平較治療前升高，但均數(shù)在目標范圍內(nèi)(<2.5 mmol/L)；2 例患者出現(xiàn)高鈣血癥，發(fā)生率2.63%；血磷、鈣磷乘積及PTH水平較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且隨著治療時間延長，各項指標改善程度逐漸增強(見表2)。

表2 觀察組治療前后血鈣和血磷及PTH變化比較(n=76)

2.3 兩組患者治療效果比較

治療3 個月后觀察組好轉率高于對照組(P<0.05)，而有效率及PTH控制達標率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6 個月后觀察組有效率、好轉率及PTH達標率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組治療3 個月和6 個月后效果比較 單位：例(%)

2.4 兩組治療前后各臨床指標比較

2.4.1 兩組基線值比較

兩組治療前血鈣、血磷、PTH以及血紅蛋白、炎癥指標(CRP，NLR，IL-6)和TNF-α基線值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表4)。

2.4.2 治療前后兩組鈣磷和PTH變化情況

治療3個月、6個月后，兩組血鈣均較治療前升高，血磷較治療前下降(P<0.05)，治療后兩組血鈣水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但治療后觀察組血磷水平低于對照組(P<0.05)。觀察組治療3個月、6個月后PTH均較治療前下降(P<0.05)；而對照組治療3個月后PTH與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療6個月后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后兩組PTH水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表4)。

2.4.3 兩組治療后血紅蛋白變化情況

觀察組治療3個月、6個月后，血紅蛋白均較治療前上升(P<0.05)，而對照組治療3個月、6個月后血紅蛋白水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組血紅蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表4)。

2.4.4 兩組治療后炎癥指標變化情況

兩組治療3個月、6個月后，CRP均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療3個月、6個月后，觀察組NLR，IL-6和TNF-α均較治療前下降(P<0.05)，而對照組治療后NLR，IL-6和TNF-α雖較治療前下降，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；且治療3個月后觀察組炎癥指標IL-6低于對照組(P<0.05)，而治療6個月后觀察組NLR，IL-6和TNF-均低于對照組(P<0.05)(見表4)。

表4 兩組治療前后各臨床指標比較

2.5 兩組不良反應比較

觀察組出現(xiàn)高鈣血癥2 例(2.63%)，將帕立骨化醇減量后1個月血鈣降至2.5 mmol/L左右；治療過程中，患者未出現(xiàn)與帕立骨化醇相關的其他不良反應。對照組治療后出現(xiàn)高鈣血癥5 例(12.5%)，高鈣血癥發(fā)生率高于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.501，P=0.034)。

3 討 論

隨著老齡化及2型糖尿病、高血壓、肥胖發(fā)病率的不斷增加，相關終末期腎病患者也在增加，MHD患者越來越多。雖然血液凈化技術不斷提高，透析患者生命得以延長，但是MHD患者病死率仍較高，心血管疾病是主要死亡原因。SHPT是MHD患者常見而嚴重的并發(fā)癥之一，以鈣磷代謝紊亂、PTH升高為特點。研究表明[2]，高水平PTH可能通過其相關蛋白受體途徑介導MHD患者的能量消耗，促進營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化(MIA)的發(fā)生和發(fā)展，而MIA引起心血管疾病發(fā)生。MHD患者常處于微炎癥狀態(tài)，其發(fā)生率可達35%～65%[3]，減輕微炎癥狀態(tài)可有效降低MHD患者心血管疾病的發(fā)生。MHD存在的維生素D不足增加了MHD患者心血管事件的發(fā)生率，與維生素D不足導致的血管鈣化、左室肥厚及左室功能障礙有關[4]。研究發(fā)現(xiàn)[5]，維生素D具有抑制炎癥并改善透析患者淋巴細胞維生素D調(diào)節(jié)酶的作用。在MHD患者中，維生素D缺乏的患者炎癥因子低于維生素D正常者[6]，SHPT是慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)的重要部分，流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)CKD-MBD與炎癥狀態(tài)有關[7]。甲狀旁腺全切術后可有效改善MHD患者炎癥狀態(tài)。隨著新型維生素D受體激動劑在臨床的普及，藥物治療效果得到提升，大大減少了手術切除甲狀旁腺的比例，但尚需進一步觀察藥物治療對鈣磷代謝和PTH以外的影響。為此，我們觀察帕立骨化醇在真實世界中治療SHPT的同時對MHD患者貧血、炎癥狀態(tài)的影響。

帕立骨化醇是一種選擇性維生素D類似物，臨床發(fā)現(xiàn)其降低PTH效果優(yōu)于骨化三醇，且高鈣血癥發(fā)生率低于骨化三醇[8]。帕立骨化醇對非選擇性維生素D療效不佳或不耐受擬鈣劑的MHD患者仍有較好的療效，降低PTH同時不增加高鈣血癥的風險[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，應用帕立骨化醇后血鈣水平升高，但均值在目標范圍之內(nèi)，高鈣血癥發(fā)生率較低(2.63%)，顯示帕立骨化醇對血鈣的影響較小。本研究結果顯示應用帕立骨化醇治療3個月、6個月后PTH控制有效率分別為51.32%和77.63%，好轉率分別為72.37%和90.79%，PTH達標率分別為35.53%和65.79%。且使用帕立骨化醇后血磷和PTH下降(P<0.05)，效果優(yōu)于骨化三醇。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[10-11]，應用骨化三醇治療MHD患者SHPT時除了同時降低PTH外還可改善腎性貧血。本研究發(fā)現(xiàn)在保持透析方式和針對腎性貧血治療藥物(如EPO劑量、鐵劑等)穩(wěn)定不變的情況下，應用帕立骨化醇可改善貧血，提高貧血達標率，而對照組治療后血紅蛋白雖有所上升，但與治療前相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這一點與李欣和賈強[10]報道不一致，與Afsar等[11]研究報告一致，考慮與研究入組患者標準不同有關。帕立骨化醇除了具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝作用外，還可抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，減少炎癥因子的分泌[12]。體外實驗表明帕立骨化醇可顯著降低CRP，TNF-α和其他炎癥細胞因子水平[13]，在腎移植患者中使用帕立骨化醇可抑制炎癥因子IL-6[14]。本研究顯示帕立骨化醇治療3個月、6個月后患者血紅蛋白、炎癥指標均得到改善(P<0.05)，且隨著時間的延長，效果逐漸增強，證明了帕立骨化醇治療SHPT以外的效果。以往尿毒癥大鼠動物實驗表明帕立骨化醇抑制炎癥的效果優(yōu)于骨化三醇[15]，我們的研究顯示與骨化三醇相比，帕立骨化醇改善炎癥狀態(tài)效果優(yōu)于骨化三醇。

帕立骨化醇減輕炎癥、改善貧血的機制尚不清楚。隨著維生素D受體在不同組織中表達和相應生理作用的揭示，帕立骨化醇不僅對SHPT有一定作用，對免疫炎癥反應、腎臟疾病、心臟疾病等也有一定作用。Rayego-Mateos等[16]發(fā)現(xiàn)在終末期腎病患者中，TNF受體相關因子/核因子B2(TNF-KB2)是維生素D受體激動的重要靶點，帕立骨化醇通過表達TNF受體相關因子和抑制非經(jīng)典TNF-KB2通路激活來減少MHD患者外周血單個核細胞中炎癥因子。因此，帕立骨化醇可能通過介導核轉錄因子或直接干預炎癥因子基因轉錄的啟動因子，調(diào)節(jié)巨噬細胞、樹突狀細胞和抗原呈遞細胞的功能及表達，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，抑制炎性細胞產(chǎn)生[17-18]；還可能通過下調(diào)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)減少活性氧產(chǎn)生，減少炎性細胞因子和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和釋放[19]。另一方面，帕立骨化醇也可能影響造血系統(tǒng)，其機制在于它可直接增加EPO受體表達，刺激紅系祖細胞增殖[20]。此外，維生素D具有抗炎效應，可提高機體對EPO的反應性。臨床研究證明帕立骨化醇治療后血紅蛋白升高，降低EPO的抵抗指數(shù)，提高促紅細胞生成素反應性[21]，并且PTH對抑制紅系祖細胞、內(nèi)源性EPO合成和紅細胞破壞具有直接作用，有助于改善紅細胞生成刺激劑低反應性[22]。

總之，本研究評估了帕立骨化醇對伴有SHPT的MHD患者貧血和炎癥狀態(tài)的改善作用，結果顯示帕立骨化醇在有效治療MHD患者SHPT的同時，能改善腎性貧血，并具有抗炎活性，減輕炎癥狀態(tài)，考慮與其為選擇性維生素D受體有關。使用過程中無其他不良反應，臨床應用安全有效。本研究存在一定的不足，納入病例數(shù)量尚有限，可能存在影響結果分析的其他混雜因素，期待進一步擴大樣本量并開展隨機對照研究，觀察帕立骨化醇的多方面獲益之處。