枸櫞酸咖啡因不同維持劑量在低體重新生兒呼吸暫停治療中的效果對比

殷彥波，張平

1.昆明安琪兒婦產醫院 新生兒科，云南 昆明 650000；2.昆明熙寶兒童成長中心，云南 昆明 650000

0 引言

隨著臨床新生兒重癥監護室、圍生期保健工作等不斷發展與成熟，臨床上低出生體重早產兒的存活率不斷增加，而早產兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）是當前新生兒重癥監護室之中較常面對的問題[1]。AOP的出現主要原因為早產兒中樞神經呼吸系統尚未發育成熟，AOP發生率與新生兒出生體重、胎齡成反比，相關數據中發現低出生體重早產兒發生AOP的概率超過50%，若是無法及時發現與治療，患者導致多臟器缺氧性損傷以及后遺癥，部分新生兒甚至出現死亡，對于早產兒的生存較為不利[2]。目前AOP治療中以甲基黃嘌呤類藥物為主，枸櫞酸咖啡因更是其中使用頻率極高的一種，常規負荷量推薦使用20mg/kg，維持量則推薦5～10mg/kg。隨著研究增加，發現枸櫞酸咖啡因高劑量在預后增強方面較為明顯，但高劑量使用也可能導致出現喂養不耐受、心動過速等不良反應[3]。因而本次研究對枸櫞酸咖啡因不同維持劑量在低體重新生兒呼吸暫停治療中的效果進行調查分析，期望尋找更為適合的枸櫞酸咖啡因使用方案，見下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2018年3月-2021年11月本院收治的呼吸暫停低體重新生兒，共計90例，按隨機信封法分組。研究組45例，男18例，女27例，胎齡（31.42±1.52）周，出生體重（1.32±0.12）kg。對照組45例，男20例，女25例，胎齡（31.28±1.45）周，出生體重（1.33±0.11）kg；納入病例基礎資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：符合臨床新生兒呼吸暫停指南相關標準[4]；出生體重低于1.5kg；入住NICU時間不超過出生后6h；無呼吸道先天疾病。排除標準：為重度窒息；存在遺傳代謝性疾病；復雜先天性畸形；心血管異常；中樞神經系統疾病；研究內藥物不耐受。本研究通過醫院倫理委員會審核及批準，所有患兒監護人均知情且簽署知情同意書。

1.2 研究方法

兩組患兒均需要在新生兒暖箱之中，接受心電監護、腸道營養支持、呼吸支持等基礎干預，并對內環境穩定進行維持，檢測電解質、血氣指標變化。均于呼吸暫停發生后接受治療，枸櫞酸咖啡因（批準文號：H20130109）靜脈注射，負荷量為20mg/kg。研究組在24h后，使用枸櫞酸咖啡因維持治療，靜脈注射維持劑量為10mg/kg，間隔24h用藥1次；對照組在24h后，使用枸櫞酸咖啡因維持治療，靜脈注射維持劑量為5mg/kg，間隔24h用藥1次。

1.3 研究指標

（1）選擇CR-21型新生兒呼吸監護自救儀對患兒呼吸力學狀態進行治療前后檢測。

（2）詳細觀察與記錄患兒治療后72h內呼吸暫停頻次、持續時間、藥物使用時間、體重恢復時間等臨床相關改善指征。

（3）綜合評估患者治療效果：治療24h后有明顯呼吸暫停減輕，用藥48h內控制效果明顯，停藥后未出現復發為顯效；用藥72h停止發作呼吸暫停，停藥后未出現復發為有效；用藥5d后無任何改善、減輕表現為無效。

（4）密切觀察、評估與記錄患者出現不良反應的情況與概率。

1.4 統計學分析

統計學分析軟件，為SPSS 22.0.2，包括計數資料（%）、計量資料()，采取χ2、t檢驗，P＜0.05，差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后呼吸力學指標對比

對比兩組治療前呼吸力學指標，無顯著差異（P＞0.05）；研究組治療后呼吸力學指標，優于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后呼吸力學指標對比查表()

表1 兩組治療前后呼吸力學指標對比查表()

2.2 兩組治療后呼吸暫停改善相關指標對比

研究組治療后呼吸暫停相關指標，優于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療后呼吸暫停改善相關指標對比調查表()

表2 兩組治療后呼吸暫停改善相關指標對比調查表()

2.3 兩組治療有效率對比

研究組治療有效率88.89%（40/45），高于對照組治療有效率71.11%（32/45）（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療有效率對比調查表［n(%)］

2.4 兩組治療后不良反應發生率對比

兩組治療后不良反應發生率對比，無顯著差異（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組治療后不良反應發生率對比調查表［n(%)］

3 討論

新生兒呼吸暫停是臨床上在早產兒，尤其是低體重早產兒中發生率較高的一種疾病，若是發現不及時、治療效果差，則會對機體組織造成損傷，進而導致后續嚴重問題，不僅存在后遺癥，甚至可能出現患兒死亡情況，對患兒生命安全、生活質量影響均較大[5]。相關報道中指出，呼吸暫停的出現，會對早產兒1歲時的神經發育造成影響，因而臨床強調積極干預新生兒呼吸暫停，改善早產兒預后，避免死亡發生[6]。目前臨床上較為常用的治療藥物為枸櫞酸咖啡因，枸櫞酸咖啡因作為甲基黃嘌呤類藥物的一種，屬于非選擇性腺苷受體拮抗劑，在通過機體血腦屏障后，結合腺苷受體，可加強呼吸中樞對于二氧化碳所具敏感性，對呼吸中樞進行刺激，并增加分鐘通氣量，進而興奮呼吸，發揮呼吸暫停對抗作用[7]。枸櫞酸咖啡因作用機制，為中樞化學感受器對二氧化碳敏感性提升，對腺苷受體進行阻斷，對呼吸功能進行有效改善。且咖啡因還可對延髓呼吸中樞進行刺激，促使其二氧化碳敏感性加強的同時，患兒通氣量、呼吸頻率得到改善，膈肌也得到運動功能改善，預防膈肌疲勞，加強患兒呼吸肌運動力，幫助患兒有效呼吸[8]。在當前研究之中，對于枸櫞酸咖啡因探討最多的課題，就是治療中如何選擇枸櫞酸咖啡因使用劑量，其使用劑量推薦范圍較廣，而部分研究認為高劑量枸櫞酸咖啡因所得治療效果更為顯著，但存在一定不良反應發生率增加可能性[9]。

本研究中，研究組治療后呼吸暫停相關指標優于對照組（P＜0.05）；研究組治療有效率88.89%（40/45），高于對照組治療有效率71.11%（32/45），表明高劑量枸櫞酸咖啡因維持治療，相對比低劑量所得治療效果明顯，同時在降低呼吸暫停頻次、時間等方面也具有一定價值。枸櫞酸咖啡因主要包括等量枸櫞酸、咖啡因，有效成分50%咖啡因代謝通過CYP1A2，而早產兒體內的細胞色素尚未發育成熟，導致咖啡因代謝速度較慢，多是原型下以腎臟進行代謝，半衰期較長，約為100h,隨著胎齡不斷增加下，新生兒的代謝能力隨之增加，咖啡因半衰期因而逐漸減少[10]。由于治療有效血藥濃度以及副作用血藥濃度存在較大差異，不需要進行血藥濃度檢測，因而在枸櫞酸咖啡因的使用中劑量范圍較廣，推薦負荷量為20mg/kg，而維持劑量則在5～20mg/kg，當前對于治療期間維持劑量的選擇尚存在一定的爭議，但普遍認為高劑量所具效果較為顯著,這與本次所得結果也較為一致。研究中，研究組治療后呼吸力學指標優于對照組（P＜0.05）；表明高劑量枸櫞酸咖啡因的使用，可改善患者的呼吸力學指標。本研究中，兩組治療后不良反應發生率對比，無顯著差異（P＞0.05），表明不同劑量的枸櫞酸咖啡因，所造成不良反應均較低，安全性較高。相關研究認為，高劑量枸櫞酸咖啡因使用后，對呼吸暫停低體重早產兒效果明確，但其存在一定概率造成患者不良反應，影響預后，其使用安全性存在一定爭議。但部分學者表明，枸櫞酸咖啡因使用劑量所具安全范圍較廣，只要劑量使用控制在安全范圍中，就不會導致不良反應增加[11]。而本次所得結果則與此類研究較為一致，在可控制范圍之中患兒不良反應發生概率并不高，所具安全性較為明顯。

本次研究為回顧性單中心研究，樣本量較少，其中針對高劑量枸櫞酸咖啡因使用后的不良反應概率研究較為不足，且造成低體重早產兒出現呼吸衰竭的影響因素較多，尚需要進一步研究與分析。

綜上所述，低體重新生兒呼吸暫停治療中，枸櫞酸咖啡因維持劑量選擇10mg/kg，可進一步改善患者呼吸力學，減少患者呼吸暫停頻次以及持續時間，縮短藥物使用時間，促進患者治療效果提升，不良反應發生率較低，臨床價值較為明顯。