肺癌患者化療期間癥狀群的動態研究

傅郭妹芝 蘇文敏 章立楠 周成偉 趙偉軍

化療是肺癌患者主要的治療方法之一。肺癌及相關化療常導致多種同時出現的癥狀，給患者帶來嚴重的困擾。由于這些癥狀彼此高度相關，由此引入了“癥狀群”（symptom cluster，SC）的概念，即常見的＞2種同時發生、相互關聯且相對穩定的癥狀［1］。癥狀群常與疾病和治療相關，其可能是穩定的，也可能隨著患者接受抗腫瘤治療而發生變化。探索癥狀群隨時間的變化對于篩查、預測和管理多種癥狀具有臨床意義。大多數對肺癌癥狀群的研究使用橫斷面設計，在單個時間點測量癥狀［2-4］。張立力等［5］研究肺癌患者治療期間癥狀群及其變化，但其中接受化療的患者僅占47.9%，其結果無法推廣到接受化療的患者人群中。本研究的目的是觀察肺癌患者化療期間癥狀群的動態變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年3月至2020年10月本院接受化療的晚期肺癌患者144例。納入標準：（1）臨床確診為非小細胞肺癌；（2）年齡＞18歲；（3）臨床分期Ⅲ～Ⅳ期；（4）計劃首次接受含鉑類兩藥聯合化療作為一線治療；（5）無認知功能障礙，愿意提供書面知情同意書。排除合并其他類型的癌癥、轉移性肺癌和術后輔助化療患者。本研究獲得醫院倫理委員會的批準。

1.2 方法 （1）人口學和臨床資料：收集患者性別、年齡、教育背景、婚姻狀況、醫療支付、疾病診斷和治療、病理診斷、癌癥分期和化療方案。（2）評估工具：MD安德森癥狀量表（md anderson symptom inventory，MDASI）［6］是一個測量癌癥相關癥狀的自我評估量表。包含2個部分，共19個條目。第一部分測量13個核心癥狀的嚴重程度，如疼痛、疲勞和惡心。第2部分評估6個日常活動干擾程度。每個癥狀條目從0（無癥狀）到10（最嚴重）打分。中文版MDASI內部一致性信度0.84～0.86［7］。本研究使用其第1部分。修訂版MDASI肺癌模塊（revised lung cancer module of the MDASI）［8］：肺癌模塊修訂版包含6個項目：咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、便秘和體重減輕。修訂后的肺癌模塊內部一致性信度和內容效度分別為0.773和0.944［8］。（3）評估過程：所有參與者均完成問卷。由研究人員在醫院病房和周圍血液治療過程中的3個時間點收集調查問卷：化療前（T1）、化療第1個周期后的1周內（T2），化療4個周期后（T3）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件。采用描述性統計描述患者的人口統計學、醫學特征和癥狀嚴重程度。在每個時間點，采用主成分分析對發生率＞20%的癥狀進行聚類。使用方差最大法（varimax）對因子進行旋轉。Kaiser-Meyer-Olkin（KMO）檢驗評估抽樣充分性，采用Cronbach’s α系數描述各癥狀群的內部一致性。因子的選擇符合以下條件：因子特征值＞1，癥狀的因子負荷＞0.5，至少有2項荷載。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的人口學和臨床特征 144例患者中，3例患者在T2時退出，19例患者在T3時退出，主要是因為嚴重不良反應和失去聯系?；颊呷丝诮y計學和臨床特征見表1。

表1 患者的一般情況（n=144）

2.2 癥狀的發生率 T1時測量的19個癥狀中4個發生率較高的癥狀是咳嗽（78.5%）、疲勞（63.9%）、氣 短（62.5%）和 咳 痰（58.3%）。T2和T3時 疲勞（86.5%～92.8%）的發生率最高，其次是食欲差（77.3%～85.6%）、惡 心（69.5%～83.8%）和 困 倦（68.8%～74.8%）。在所有時點，3種癥狀（咳嗽、疲勞和氣短）的發生率＞60%（見表2）。T1時較嚴重的4個癥狀是睡眠障礙（5.02±2.57）、咳嗽（4.57±2.45）、疼痛（4.50±1.97）、氣短（4.33±2.16）。T2和T3時，食欲差和困倦是最嚴重的癥狀，其次是睡眠障礙和便秘（見表2）。

表2 每個時點的癥狀發生率

2.3 不同時點的癥狀群 在T1時，17個發生率＞20%的癥狀被納入分析，形成4個癥狀群（KMO=0.81）；在T2時，18個癥狀被納入分析，形成5個癥狀群（KMO=0.82）（見表4）。T3時18種癥狀被納入分析，形成5個癥狀群（KMO=0.81）（見表5）。根據癥狀特征、治療應答和疾病特征，或通過共同機制命名每個癥狀群。

表3 T1時患者癥狀群的探索性因子分析

表4 T2時患者癥狀群的探索性因子分析

表5 T3時患者癥狀群的探索性因子分析

2.4 癥狀群的變化軌跡 肺癌患者在圍化療期的3個時間點確定了6個癥狀群（見表6）。（1）化療前后癥狀群的穩定性：化療前（T1）和化療后（T2，T3），3個癥狀群保持穩定。第一個集群為心理癥狀群。在所有3個時間點，痛苦和悲傷是該群集的常見癥狀。在T1時，這2種癥狀與食欲差歸為一組。此外，在T2和T3時分別增加了健忘和睡眠障礙的新癥狀。第二個集群為感知癥狀群，T1和T2時均由4個癥狀組成：疼痛、口干、麻木和體重下降。T3時，由于因子載荷量＜0.5，排除了疼痛和口干，僅麻木和體重減輕被納入該群集。第三個集群為肺癌特異性癥狀群。包括T1時的咳嗽、咳痰和咯血。T2和T3時，咳嗽和咳痰仍在癥狀群中；但由于發生率低，T2和T3時咯血未被納入。T2時其他癥狀為氣短。T3時該癥狀群包括了T2的所有癥狀，并增加了胸悶。各癥狀群內每個癥狀的評分在不同時期大體一致，強度均為輕中度。（2）化療前后癥狀群的差異：T1時與T2、T3時有3個癥狀群存在差異。僅在T1時出現的癥狀群是身體癥狀群，包括疲勞、氣短、困倦和胸悶。T2、T3時出現的兩個新發癥狀群，為化療癥狀群和胃腸道癥狀群，且在T2和T3時的癥狀相同。

表6 各時點的癥狀群匯總［（±s），分］

表6 各時點的癥狀群匯總［（±s），分］

癥狀群 T1 T2 T3癥狀 評分 癥狀 評分 癥狀 評分心理癥狀群 痛苦 4.31±2.16 痛苦 4.04±2.60 睡眠障礙 5.04±2.56食欲差 3.25±1.97 健忘 4.00±2.18 痛苦 4.29±2.25悲傷 3.82±2.12 悲傷 3.92±2.43 悲傷 4.09±2.07感知癥狀群 疼痛 4.50±1.97 疼痛 3.76±2.34 麻木 3.19±1.91口干 3.61±2.26 口干 4.25±2.41 體重下降 2.88±2.00麻木 3.33±2.17 麻木 3.51±2.27體重下降 3.23±1.81 體重下降 3.20±2.19肺癌特異癥狀群咳嗽 4.57±2.45 氣短 3.82±1.82 氣短 3.57±2.19咳痰 3.85±2.11 咳嗽 3.32±2.14 咳嗽 3.39±2.33咯血 2.59±1.35 咳痰 3.29±2.22 咳痰 3.08±2.25胸悶 3.42±1.92身體癥狀群 疲勞 3.72±2.00氣短 4.33±2.16困倦 2.97±1.91胸悶 3.68±1.86化療癥狀群 疲勞 5.12±2.30 疲勞 5.48±2.33食欲差 5.19±2.63 食欲差 5.48±2.57困倦 3.83±1.99 困倦 4.14±2.42便秘 4.55±2.54 便秘 5.23±2.61胃腸道癥狀群惡心 3.80±2.34 惡心 4.72±2.56嘔吐 4.04±2.80 嘔吐 4.90±2.83

3 討論

肺癌患者在圍化療期間出現多種復雜的癥狀。在化療開始前，疾病相關癥狀，如咳嗽、疼痛和氣短的嚴重程度為輕度至中度水平，與既往研究相似［9］。在2個化療周期中，疲勞、惡心、食欲差、困倦、悲傷、嘔吐和便秘的平均評分均有不同程度的增加，這可能是隨時間推移，化療藥物持續蓄積所致。但是，疼痛、氣短、咳痰和體重減輕的平均評分有所降低。NAGASAKA等［10］研究也發現，肺癌患者的咳嗽、氣促等幾個癥狀在化療后減輕，這可能是化療藥物發揮療效的結果。

本研究在3個時點確定了6個癥狀群。在這6個癥狀群中，心理癥狀群、感知癥狀群和肺癌特異性癥狀群在所有3個時間點保持穩定。肺癌特異性癥狀群屬于肺癌患者核心癥狀群，在肺癌的治療過程中始終存在，但隨著化療藥物發揮作用，某些癥狀可能會有所緩解甚至消失［11］。本研究中，咳嗽、咳痰癥狀在化療后均有所減輕、咯血癥狀消失。在T2期新出現的氣短癥狀到T3期時也有所緩解。但在T3期新出現了輕度的胸悶癥狀，這可能和T3期患者出現睡眠障礙有關，但臨床中需要結合患者具體情況，如有無出現胸腔積液、心肌損傷等綜合判斷。心理癥狀群也在治療前后始終存在，且痛苦和悲傷癥狀有逐漸加重的趨勢，在T3期還出現了睡眠障礙。在化療開始的1周內，化療癥狀群就開始出現，且在化療1個月后，這些癥狀有加重的趨勢。而胃腸道癥狀群也在化療開始后開始出現且逐漸加重，這可能也和化療藥物的應用有關。這些癥狀群的變化提示，在臨床中要始終結合臨床評估化療過程中的癌癥特異性癥狀群變化，必要時要進行對癥治療。在化療開始后，要及時關注化療藥物的毒性帶來的不良反應。同時在化療開始前就要針對患者不同的心理特征，做好相應的心理護理，緩解患者的不良情緒，提高患者配合治療的效果，改善患者的生活質量。

心理癥狀群在3個時點保持穩定。心理癥狀群常見于腫瘤，尤其是肺癌患者。所有3個時點的常見癥狀均為痛苦和悲傷，與既往研究相似［9］。在T1，痛苦和悲傷與食欲差聚集在一起，在此外T2和T3時，健忘和睡眠障礙分別進入該癥狀群。田園等［12］報告診斷為晚期肺癌的患者，由于診斷或化療，會有更多的情緒和心理問題。其情緒癥狀群和神經心理癥狀群會同時出現，這表明心理問題可能對肺癌患者的認知功能和睡眠問題產生影響。情緒問題會增加癥狀負擔，相反身體不適也會加重心理問題。因此，有必要為這些患者提供系統的心理社會支持和有效的癥狀管理。所有時點均出現感知癥狀群。在T1和T2時，癥狀群包含的癥狀相同（疼痛、口干、麻木和體重減輕），而在T3時，疼痛和口干被排除。這與WONG等［9］研究結果一致。本研究中，T1期患者還沒有接受化療，因此引起該群體癥狀的可能不僅是化療藥物。其他病理機制，如腫瘤本身，可能導致這種癥狀群。肺癌特異性癥狀群包括T1時的咳嗽、咳痰和咯血。在T2和T3時咳嗽和咳痰仍保持在集群中。T2和T3時增加了氣短和胸悶。該癥狀群主要由腫瘤侵犯肺組織引起，癥狀常可相互影響。

化療前出現的軀體癥狀群（包括疲乏、氣短、困倦和胸悶）在T2和T3不復存在。既往研究［13］認為，疲勞和困倦常與呼吸系統癥狀聚集在一起，對患者構成較為嚴重的困擾，在癥狀體驗中發揮較為核心的作用，在確診肺癌后發生該癥狀群的肺癌患者生活質量更差、生存時間更縮短。因此，該癥狀群必須引起重視，應針對肺癌患者制定疲乏、困倦和呼吸系統癥狀的癥狀管理策略。在化療后出現了化療相關的癥狀群（疲勞、食欲差、困倦和便秘）和胃腸道癥狀群（惡心和嘔吐），這兩種癥狀群T2和T3時包含的癥狀相同。無論是肺癌患者還是其他癌癥患者，在接受化療時均廣泛發生胃腸道癥狀群，主要是化療藥物的不良反應所致［14］。接受含鉑化療藥物的肺癌患者發生惡心和嘔吐的癥狀較其他化療藥物更為嚴重［15］。因此，盡管在化療前常規使用止吐藥物，但仍需要密切關注該癥狀群。

化療期間的癥狀群，是疾病-機體-藥物（化療藥物和輔助用藥）-心理因素共同作用下出現的癥候群［9］。在化療早期，可能疾病導致的癥狀處于主導地位，中后期隨著藥物的發揮作用，疾病癥狀會趨于緩解，而化療藥物和輔助用藥的毒副作用可能會居于主導地位［10］。本研究中98.6%的患者使用了貝伐單抗，如患者出現高血壓、頭暈等與該藥物副作用相關的癥狀，應結合臨床判斷某些癥狀是由化療藥物還是由貝伐單抗引起的。

綜上所述，在肺癌患者化療期間，癥狀群隨著時間的推移表現出一定的穩定性和變異性。對肺癌患者的癥狀群軌跡的理解有助于有效評估、預防和管理多種并發癥狀，及時制定預防性干預措施，減少化療患者的癥狀負擔。