利妥昔單抗治療成人抗NMDAR腦炎4例

陳偉康 藍麗康 鐘根龍 張勝武 朱英標

作者單位：323000浙江省麗水市人民醫院

抗NMDAR腦炎是自身免疫性疾病中的一種，其臨床癥狀重。最早在2007年被DALMAU［1］報道，之后國內外報道抗NMDAR腦炎越來越多，其常見臨床表現為癲癇發作、精神癥狀、認知障礙、意識障礙等，嚴重時甚至危及生命［2-4］。抗NMDAR腦炎首選免疫調節治療，一線的免疫治療推薦糖皮質激素和靜脈注射人免疫球蛋白、血漿置換，但一線治療后有47%的患者臨床療效不佳，且需要二線免疫治療的患者占25%［5］。利妥昔單抗與靜脈用環磷酰胺是最常選擇的二線免疫調節治療，其中利妥昔單抗是一種靶向CD20分子的人鼠嵌合型單克隆抗體，具有清除體內B淋巴細胞，減弱B細胞分泌抗體的能力。利妥昔單抗治療過程中需注意其加重感染的風險與不良反應［6］。本文分析接受利妥昔單抗治療的成人抗NMDAR腦炎患者4例，為臨床醫師提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年8月至2021年9月麗水市人民醫院接受利妥昔單抗治療的成人抗NMDAR腦炎患者4例，男2例，女2例；年齡18～44歲。4例均不合并腫瘤。家屬均簽署利妥昔單抗治療知情同意書。所有患者均符合診斷標準［6］。全部患者均完成血液和腦脊液抗NMDAR抗體檢測，抗體檢測采用間接免疫熒光法，是基于細胞底物的實驗（cell based assay，CBA），采用表達神經元細胞表面抗原的轉染細胞，試劑盒由陜西脈元生物科技有限公司提供。依據抗體滴度的高低分為陰性、弱陽性（1∶10）、陽性（1∶32）、強陽性（1∶100及以上）。患者基本資料。見表1。

表1 4例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料

2 結果

2.1 臨床表現 本組病例中男女比例無差異，4例患者中3例有前驅癥狀，主要表現為頭痛、發熱，之后以癲癇發作、精神行為異常的臨床表現為主。例4無明顯前驅癥狀，主要表現為頭暈，視物旋轉，左耳聽力下降，之后出現癲癇發作及精神行為異常。2例伴有明顯的口舌面部及肢體不自主活動，3例伴有出汗、低熱，2例有明顯心動過速、呼吸急促等自主神經功能障礙。

2.2 輔助檢查 本組所有病例均行血液和腦脊液抗NMDAR抗體檢測，其中1例腦脊液弱陽性，2例腦脊液陽性，1例腦脊液強陽性，2例血液抗體陽性，2例血清抗NMDAR抗體陰性。4例患者均完成腦脊液檢查，其腦脊液常規檢查均提示淋巴細胞炎癥改變，而腦脊液的病毒系列檢查均陰性。4例均完成頭顱MRI檢查，所有患者都有顱內異常信號影，1例主要累及兩側顳頂枕葉部分腦溝異常信號并強化，余患者主要累及大腦皮質（額顳、頂枕葉）、基底節、海馬等。腦電圖均異常，2例可見癲癇波，陣發性尖慢波發放。

2.3 一線免疫治療 4例均應用大劑量糖皮質激素沖擊治療，其中3例聯合應用靜脈注射人免疫球蛋白［400 mg/（kg·d），5 d］。一線治療后4例臨床無改善，治療前后MRS評分無明顯變化。1例經糖皮質激素和免疫球蛋白治療后臨床進行性加重，且入住重癥監護病房。

2.4 利妥昔單抗療效、安全性和預后 4例全部應用利妥昔單抗（375 mg/m2，靜脈滴注，1次/周）的二線免疫治療，首次靜脈滴注速度為50 mg/h，若無不良反應，30 min后逐漸增大劑量，每30 min增加50 mg，最大劑量不＞400 mg/h，每次用藥前給予異丙嗪針、吲哚美辛栓、地塞米松針等應用。其中1例因應用3次利妥昔單抗后淋巴細胞亞群B細胞降至0，遂停用；其他患者均應用4次。4例患者從發病到應用利妥昔單抗的間隔時間分別為115 d、34 d、15 d、20 d。利妥昔單抗治療后4例患者臨床癥狀均明顯好轉，出院時MRS 1～2分。4例患者均出現輕度肝功能損害，經還原型谷胱甘肽針、熊去氧膽酸片、復方甘草酸苷片等治療后好轉。1例并發院內感染，多次血培養提示金黃色葡萄球菌，靜滴哌拉西林他唑巴坦針后控制。2例并發鼻出血，血常規指標無明顯變化，予紅霉素眼膏、生理性海水噴鼻劑等治療后控制。4例患者出院口服激素（醋酸潑尼松片）并逐漸減量，每2周減5 mg。口服激素總療程為6個月，4例患者出院后均未應用免疫抑制劑，隨訪3個月至3年，均無復發。目前患者生活都能自理并參加日常工作，MRS評分0分，無癲癇發作。

3 討論

抗NMDAR腦炎是一種由于機體產生自身抗體作用于NMDA受體，出現中樞神經系統癥狀的疾病［7］，但具體發病機制目前仍不清楚。在抗NMDAR腦炎的發病機制中B淋巴細胞具有至關重要的作用［8］：（1）外周T與B淋巴細胞被病前各種誘因激發而活化。（2）活化的B淋巴細胞進入中樞神經系統，然后分化為漿細胞，最終形成中樞神經自身蛋白質抗體。（3）外周血中B淋巴細胞分化為漿細胞并產生相應抗神經元表面抗原的抗體，透過血腦屏障并進入中樞神經系統。（4）神經元表面抗原的正常功能被抗體經過不同的機制改變。抗NMDAR腦炎的病理研究［9］提示，腦內B細胞、漿細胞浸潤，B細胞轉化為漿細胞，然后分化抗體，表明抗NMDAR抗體具備鞘內合成的特點。

利妥昔單抗具有靶向B細胞治療作用，其是通過特異性結合B淋巴細胞表面的CD20抗原引起B細胞耗竭，并且產生免疫調節活性［10］。研究報道［11］提示血清和腦脊液的CD20+B細胞能夠被利妥昔單抗清除，清除率分別達到100%和90%的。本資料中，3例患者經利妥昔單抗治療3～4次后，監測淋巴細胞亞群B細胞明顯下降，且均降至0，達到100%清除，與以往研究一致。

本組4例患者經一線免疫治療無效，且癥狀逐漸加重，利妥昔單抗治療后4例臨床癥狀均短期明顯改善，且出院3個月mRS評分達到0分，表明利妥昔單抗是成人抗NMDAR腦炎的較好的治療方法，可應用于一線免疫治療無效的患者，與相關的文獻報道基本一致［2，12］，也符合我國專家共識推薦意見［6］。抗NMDAR抗體腦炎具有一定的復發性，國外DALMAU［12］報道隨訪2年的抗NMDAR抗體腦炎患者復發率為12%，復發＞2次占4%；而國內有學者［13］報道多次復發率達50%，且多見于非腫瘤及腫瘤未切除患者。一項多中心隊列研究［2］共收入501例患者，結果顯示一線免疫治療和未接受免疫治療者復發率高于接受二線免疫治療者（包括利妥昔單抗）。本組出院后未長期口服免疫抑制劑，隨訪均無復發，因為本研究例數少，且隨訪時間短，很難說明利妥昔單抗二線治療遠期療效如何，需進一步大樣本的研究。

利妥昔單抗的副作用通常比較溫和，大多數患者可耐受或對癥治療后可緩解，但也有輸液反應、間質性肺炎、乙肝病毒再激活等嚴重不良反應報道。國內學者［14］檢索中國知網、萬方數據庫及Pubmed內有關文獻，利妥昔單抗所致藥物不良反應共56例，主要造成呼吸系統損害、肝功能損害等。本組無嚴重不良反應發生，考慮與病例年齡小，且無其他合并癥，用藥前均經過激素治療等因素相關；4例患者出現輕度肝功能損害，對癥支持治療后好轉，與上述文獻報道一致。1例并發院內感染，多次血培養提示金黃色葡萄球菌，抗感染治療后好轉；2例并發鼻出血，血常規指標無明顯變化，對癥治療后控制。提示利妥昔單抗治療成人抗NMDAR腦炎相對安全，但存在一定風險，需警惕各種不良反應，尤其是嚴重過敏反應及嚴重感染。

總之，利妥昔單抗治療成人抗NMDAR腦炎有效，可用于一線免疫治療無效的患者，不良反應小，安全性相對較高。