雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療動(dòng)脈粥樣硬化的效果*

譚雁儀 陳小華 徐萍

隨著人口老齡化程度的加重及飲食習(xí)慣的改變等，心腦血管疾病的發(fā)病率及死亡率逐年增加[1]。該類疾病使患者壽命減短，在加重其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)嚴(yán)重影響其日常生活，現(xiàn)已成為重大衛(wèi)生問題[2-3]。近年來在預(yù)防心腦血管疾病方面控制宣傳力度雖逐漸增大，但我國人群的接受程度有限，醫(yī)療壓力仍在逐漸增大[4]。目前西醫(yī)已研發(fā)若干種類藥物對血管病變進(jìn)行控制，但效果仍不盡人意[5]。他汀類藥物在臨床普遍應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化，該類藥物常見的副作用有肝轉(zhuǎn)氨酶升高，還可出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)較多[6]。故尋找一種新的治療方式是研究的熱點(diǎn)。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊所含雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌及保加利亞乳桿菌可調(diào)節(jié)腸道菌群。目前已有研究指出幾種腸道微生物菌群參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制[7]。但關(guān)于益生菌聯(lián)合藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化的研究卻鮮有報(bào)道。基于此，本研究將探討雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療動(dòng)脈粥樣硬化的效果，以期為治療動(dòng)脈粥樣硬化患者提供臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年1 月就診于廣州市東升醫(yī)院內(nèi)科的80 例動(dòng)脈粥樣硬化患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡40～70 歲；（2）就診于本院（門診和住院患者）；（3）治療依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有腎功能不全，血清肌酐（Cr）＞177 μmol/L；（2）伴有肝功能不全，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞50 U/L；（3）妊娠期、哺乳期婦女；（4）近兩年有酒精或其他藥物濫用史；（5）合并炎性疾病、腫瘤；（6）近1 年內(nèi)服用類固醇或化療藥物，需長期服用除阿司匹林外的其他非甾體類藥物；（7）對雙歧桿菌、阿托伐他汀鈣過敏。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組（n=40）和試驗(yàn)組（n=40）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知曉本研究并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)治療 均予以常規(guī)治療，包括飲食指導(dǎo)，盡量攝入低鹽、低脂食物，同時(shí)給予足夠熱量。建議患者適量運(yùn)動(dòng)，避免使用影響血脂水平藥物。

1.2.2 藥物治療 對照組予以阿托伐他汀鈣片（商品名：立普妥，生產(chǎn)廠家：Pfizer Pharmaceuticals LLC，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20171062，規(guī)格：10 mg）口服，20 mg/次，1 次/d。試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（商品名：培菲康，生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格：210 mg）口服，用藥劑量：420～840 mg/次，2 次/d，兩組均連續(xù)治療18 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清相關(guān)指標(biāo) 于早晨8：00 收集患者空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀分別測定患者治療前、治療18 個(gè)月后血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血脂指標(biāo)[總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、安全性指標(biāo)[血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨ALT、Cr、血尿素氮（BUN）]水平。

1.3.2 頸動(dòng)脈粥樣硬化情況 頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）測量：使用彩色多普勒超聲診斷儀（品牌：日立，型號：HITACHI），探頭頻率設(shè)置10 MHz。患者取平臥頭仰位并充分暴露頸部，頭略偏向?qū)?cè)，在動(dòng)脈結(jié)構(gòu)顯示清晰處檢測管壁IMT，以管腔內(nèi)膜交界面到中膜與外膜交界面之間的垂直距離IMT，重復(fù)測量3 次，取其平均值即為IMT。根據(jù)超聲結(jié)果記錄頸動(dòng)脈斑塊面積。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，組間采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后采用配對樣本t 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男29 例，女11 例；年齡41～69 歲，平均（61.25±10.46）歲；病程1～4 年，平均（3.45±1.43）年；合并疾病：糖尿病14 例，高血壓21 例，冠心病4 例；病變側(cè)邊：單側(cè)19 例，雙側(cè)21 例。試驗(yàn)組男25 例，女15 例；年齡40～ 70 歲，平均（62.03±9.51）歲；病程1～4 年，平均（3.06±1.07）年；合并疾病：糖尿病12 例，高血壓19 例，冠心病6 例；病變患側(cè)：單側(cè)15 例，雙側(cè)25 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組hs-CRP 及血脂水平比較 治療前，兩組hs-CRP、TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療18 個(gè)月后，兩組hs-CRP、TC、TG、LDL-C 水平均低于治療前，HDL-C 水平均高于治療前，且試驗(yàn)組hs-CRP、TC、TG、LDL-C 水平均低于對照組，HDL-C 水平高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組hs-CRP及血脂水平比較（）

表1 兩組hs-CRP及血脂水平比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組安全性指標(biāo)比較 治療前，兩組AST、ALT、Cr、BUN 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療18 個(gè)月后，兩組AST、ALT、Cr、BUN 水平均高于治療前（P＜0.05），但試驗(yàn)組均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組安全性指標(biāo)比較（）

表2 兩組安全性指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組頸動(dòng)脈粥樣硬化情況比較 治療前，兩組IMT 及頸動(dòng)脈斑塊面積比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療18 個(gè)月后，兩組IMT 及頸動(dòng)脈斑塊面積均低于治療前（P＜0.05）。治療18 個(gè)月后，兩組IMT 及頸動(dòng)脈斑塊面積比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組頸動(dòng)脈粥樣硬化情況比較（）

表3 兩組頸動(dòng)脈粥樣硬化情況比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

3 討論

頸動(dòng)脈粥樣硬化是典型的腦血管疾病，患者因血脂水平異常等導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成后，各類缺血性腦血管疾病的發(fā)病率顯著升高[8-9]。關(guān)于頸動(dòng)脈粥樣硬化治療的相關(guān)研究一直都是醫(yī)學(xué)界的難題之一，盡管他汀類藥物可穩(wěn)定斑塊，抑制局部炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)血脂等，但其所帶來的肝腎功能損傷等不良反應(yīng)降低了治療效果[10-12]。

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與血脂代謝異常、血小板反應(yīng)增高、炎性細(xì)胞聚集等相關(guān)[13]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物可通過上述途徑影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展[14]。腸道微生物群可通過調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障、促進(jìn)機(jī)體對營養(yǎng)物質(zhì)的消化、激發(fā)免疫力，進(jìn)而參與疾病的發(fā)展[15]。此外腸道生物群可產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物并進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)后調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)、物質(zhì)代謝及神經(jīng)功能等途徑影響其他器官功能。研究表明雙歧桿菌可降解腸道黏液糖蛋白，激發(fā)內(nèi)源性胰高血糖素樣肽2 產(chǎn)生，維持腸道屏障的完整性[16]。因此本研究選用雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合阿托伐他汀鈣對80 例動(dòng)脈粥樣硬化患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，治療18 個(gè)月后，兩組hs-CRP、TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，HDL-C 水平均顯著升高，且試驗(yàn)組hs-CRP、TC、TG、LDL-C 水平均低于對照組，HDL-C 水平高于對照組。表明益生菌制劑雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可降低血脂水平，遏制炎癥細(xì)胞激活，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，起到預(yù)防、延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。隨著腸道屏障功能的下降，一部分細(xì)菌內(nèi)毒素可進(jìn)入機(jī)體引起全身慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，使單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞，促使斑塊形成[17]。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，兩組AST、ALT、Cr、BUN 水平均升高，但試驗(yàn)組AST、ALT、Cr、BUN 水平均低于對照組，提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可改善患者因服用阿托伐他汀鈣引起的肝腎功能指標(biāo)異常，安全性較高。

菌群失調(diào)不僅可影響動(dòng)脈粥樣硬化患者炎癥反應(yīng)，還可從多方面干預(yù)機(jī)體脂質(zhì)代謝影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[18]。本研究結(jié)果顯示，治療18 個(gè)月后，兩組IMT 及頸動(dòng)脈斑塊面積均低于治療前（P＜0.05），但試驗(yàn)組與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。可能是藥物使用時(shí)間較短，對斑塊的影響不明顯。

綜上所述，動(dòng)脈粥樣硬化患者應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療，可降低炎癥因子水平，控制患者血脂水平，安全性較高。本研究不足之處在于樣本量較少，療效觀察時(shí)間較短，無法對該治療方案的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評估。日后需加大樣本量，延長研究時(shí)間并納入更多指標(biāo)進(jìn)行橫向、縱向研究。