血必凈注射液聯合莫西沙星序貫給藥治療老年重癥社區獲得性肺炎的效果及對外周血T淋巴細胞亞群和TNF-α、IL-6水平的影響

喻承偉 何芳志 賀燕 溫桂蘭

肺炎是呼吸系統常見疾病，是由多種微生物（細菌、病毒、支原體、衣原體等）引起的感染性肺實質性炎癥，社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是根據其病原來源不同而進行的分類，指在醫院外（包括有明確潛伏期的病原體感染于入院后在潛伏期內發病）罹患，患者主要臨床表現為咳嗽、咯痰、發熱、胸痛、氣短等，是全球第六大死因。有研究顯示，老年人群發生CAP 的風險和病死率分別是青年人的5～10 倍和3～4 倍，且老年CAP 常缺乏明顯呼吸系統癥狀，感染癥狀不突出，首發癥狀往往為肺外表現，病情發展非常快，易進展成重癥CAP（severe community acquired pneumonia，SCAP），出現呼吸衰竭、心力衰竭、膿毒癥等嚴重并發癥，預后差[1]。近年來研究證明，炎癥因子在SCAP 的發展中起著重要作用，同時機體細胞免疫功能紊亂也與病程發展關系密切[2]。目前，臨床對于SCAP 的主要治療手段為抗感染，臨床診療指南推薦住院患者首選喹諾酮類、β-內酰胺類、大環內酯類抗生素，但國內抗生素的濫用導致多種耐藥菌株涌現，大大增加了老年SCAP 的治療難度，故尋求新的抗感染方案越來越受到重視。莫西沙星是目前針對CAP 最常用的呼吸喹諾酮類藥物之一，療效肯定，副作用輕，其序貫療法的成本/效果比低。血必凈注射液作為一種中藥復方制劑，具有較強的抗炎作用，且能改善免疫功能，常用于危重型全身炎癥反應綜合征和多臟器功能衰竭等。目前將以上兩種藥物聯合用于老年SCAP 的研究報道甚少。為此，本研究以萍鄉市第二人民醫院2019 年9 月-2020 年8 月收治的老年SCAP 患者為研究對象，應用血必凈注射液聯合莫西沙星序貫給藥進行治療，通過觀察其臨床療效及其對患者外周血T 淋巴細胞亞群和血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平的影響，旨在探討血必凈注射液+莫西沙星序貫給藥對老年SCAP 的治療作用及其可能機制，以期為擴大該用藥方案的臨床應用提供客觀依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年9 月-2020 年8 月本院收治的158 例老年SCAP 患者。診斷標準：SCAP診斷標準參照文獻[3]《成人社區獲得性肺炎基層診療指南（2018 年）》標準執行。納入標準：（1）符合SCAP 診斷標準；（2）年齡60～80 歲；（3）無血必凈、莫西沙星使用禁忌證；（4）既往無免疫缺陷病病史。排除標準：（1）合并惡性腫瘤、自身免疫系統性疾病或其他重大身體疾病；（2）入組前7 d 內有系統性抗感染治療；（3）伴慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞或肺結核等其他呼吸系統疾病；（4）流感等病毒感染所致的肺炎；（5）伴嚴重心、肝或腎功能不全；（6）嚴重精神癥狀。采用隨機數字表法將患者分為觀察組（n=79）與對照組（n=79）。本研究經本院醫學倫理委員會同意，患者均自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者入院后按照文獻[3]《成人社區獲得性肺炎基層診療指南（2018 年）》給予一般治療：包括氧療與無創通氣呼吸支持、補液、營養支持、霧化、化痰及物理治療等輔助治療，并定時監測患者脈搏、血壓、呼吸頻率、體溫和精神狀態情況。對照組在此基礎上給予莫西沙星序貫治療。具體是先給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（生產廠家：成都正康藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20183366，規格：250 mL）靜脈滴注，1 瓶/次，1 次/d；3～5 d 后若癥狀好轉（如8 h 以上不再發熱，能喝水、進食，服藥不會嘔吐），則改為口服鹽酸莫西沙星片（生產廠家：拜耳醫藥保健有限公司，批準文號：國藥準字J20150015，規格：0.4 g/片）治療，具體為0.4 g/次，1 次/d，總療程為2 周。

觀察組在對照組基礎上聯合血必凈注射液（生產廠家：天津紅日藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20040033，規格：10 mL/支）靜脈滴注，具體是每次將50 mL 加0.9%氯化鈉注射液100 mL中均勻混合后給藥，2 次/d。兩組均連續治療2 周后評估療效。

1.3 觀察指標及判定標準（1）兩組療效比較。痊愈：肺部濕性啰音及臨床癥狀（發熱、咳嗽、咳痰、胸痛等）消失，相關實驗室指標處于正常范圍；顯效：肺部濕性啰音明顯減少，臨床癥狀明顯減輕，相關實驗室指標明顯改善；有效：肺部濕性啰音、臨床癥狀及相關實驗室指標均有所好轉；無效：未達上述標準[3-4]。總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。（2）記錄兩組機械通氣時間、重癥監護室（ICU）住院時間和28 d 病死率。其中28 d 病死率統計，對于住院時間不足28 d 者進行出院后電話追蹤隨訪。（3）肺炎嚴重程度指數（PSI）：包括年齡、腫瘤、腦血管疾病、體溫、呼吸頻率、精神狀態改變等20 個參數。年齡數（女性-10）+其余19 個參數（每項10～30 分不等）為總分，總分按無需評分、≤70 分、71～90 分、91～130 分和＞130 分依次為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ級。級別越高，病情越嚴重，預后越差[5]。（4）治療前后分別對所有患者采集肘靜脈血6 mL，其中3 mL采用四色直接免疫熒光標記法（抗體試劑盒由南京金斯瑞提供）、以流式細胞儀（美國BD 公司，型號FACScalibur）測定外周血T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）水平，操作嚴格按說明書；另外3 mL 離心制備血清標本，應用酶標儀（北京普朗，型號DNM-9602A）及酶聯免疫法（北京健平九星）測定血清TNF-α、IL-6 水平，操作按說明書。（5）記錄所有患者治療相關不良反應（包括皮膚瘙癢、惡心、腹瀉等）發生情況。

1.4 統計學處理 以統計軟件SPSS 20.0 處理數據，以率（%）表示計數資料，行χ2檢驗，以（）表示計量資料，兩兩相比行配對樣本t 檢驗（組內）或獨立樣本t 檢驗（組間）。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男48 例，女31 例；年齡60～80 歲，平均（69.5±7.1）歲；發病至入院時間3～8 d，平均（5.2±1.3）d；合并基礎疾病：高血壓36 例，糖尿病25 例，冠心病 18 例。對照組男45 例，女34 例；年齡60～78 歲，平均（70.3±6.8）歲；發病至入院時間3～9 d，平均（4.9±1.4）d；合并基礎疾病：高血壓37 例，糖尿病23 例，冠心病19 例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為92.4%，高于對照組的81.0%（χ2=4.448，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組預后相關指標比較 治療前，兩組PSI 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組PSI 評分均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。與對照組相比，觀察組機械通氣時間、ICU 住院時間均縮短（P＜0.05）。觀察組28 d 病死率為8.9%，低于對照組的16.5%，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組預后相關指標比較

2.4 兩組外周血T 淋巴細胞亞群水平比較 治療前，兩組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組外周血CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于治療前，且觀察組均高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組外周血T淋巴細胞亞群水平比較（）

表3 兩組外周血T淋巴細胞亞群水平比較（）

*與對照組比較，P＜0.05。

2.5 兩組血清TNF-α 和IL-6 水平比較 治療前，兩組血清TNF-α 和IL-6 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療后血清TNF-α 和IL-6 水平均降低，但觀察組比對照組均更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清TNF-α和IL-6水平比較[ng/L，（）]

表4 兩組血清TNF-α和IL-6水平比較[ng/L，（）]

*與對照組比較，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應比較 對照組79 例中有惡心、腹瀉各2 例；觀察組79 例中出現皮膚瘙癢、惡心各2 例，腹瀉1 例。觀察組不良反應率為6.3%（5/79），與對照組的5.1%（4/79）相比，差異無統計學意義（χ2=0.118，P=0.731）。79 例受試者均無其他嚴重副作用發生。

3 討論

CAP 病因復雜，其發生與病原體侵入、細胞損傷、免疫功能紊亂等密切相關。目前國內資料表明，肺炎鏈球菌和肺炎支原體是我國成人CAP 的重要致病原，肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、金色葡萄球菌等亦較為常見。老年人由于多合并慢性基礎性疾病、身體功能水平和免疫功能下降，加之不合理應用抗生素等，機體耐藥菌株數量明顯增多，病情控制難度大大增加。指南指出，目前我國主要肺炎致病菌對大環內酯類、青霉素類、二代頭孢菌素等多種抗感染藥物的耐藥率較高，而呼吸喹諾酮類可用于上述藥物耐藥率較高地區或藥物過敏及不耐受患者的替代治療[6]。既往研究發現，作為一種新型喹諾酮類抗生素，莫西沙星對包括常見及非典型致病菌在內的多種呼吸道病菌都具有很強的抗菌活性，抗菌譜廣，臨床主要用于治療CAP、慢性支氣管炎急性發作等患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人；其幾乎沒有光敏反應，組織穿透力強，在肺組織中也可達到很高的濃度，且具有細菌清除徹底、藥效維持時間長、不良反應少等優點；另外，莫西沙星有靜脈和口服兩種劑型，半衰期長，有較明顯的抗生素后效應，因此適用先靜脈給藥，待病情改善后轉為口服給藥的序貫治療方案，可明顯縮短靜脈治療時間，減少醫療費用，并在降低藥物耐藥性和靜脈炎方面凸顯優勢[7]。有報道顯示，對老年CAP 患者采用莫西沙星序貫治療，抗感染效果理想，有助于改善患者癥狀，降低炎癥因子水平，延緩病情發展[8]。然而，目前針對SCAP 的治療藥物鮮有突破性研究，常用治療策略遠未達到明確改善患者病情和降低病死率的目標，已成為困擾臨床治療的重大問題。近年來，中西醫結合治療CAP 逐漸顯露優勢。

CAP 可歸于中醫“咳嗽”“風溫肺熱”等范疇，老年SCAP 的主要病機為“衰老機損，熱毒損肺”，二者相互影響，成為老年患者臨床表現隱匿、病情嚴重而復雜、預后差的主要原因[9]。治療方面多遵循“清熱解毒，宣肺化痰”之法。血必凈注射液是在“三證三法”中醫治則和“菌毒炎并治”醫學理論指導下，將血府逐瘀方優化后由中藥材提取物（紅花、川芎、赤芍、當歸、丹參等）制成，具有潰散毒邪、活血化瘀、疏通經絡的功效[10]。血必凈注射液主要藥理成分為羥基紅花黃色素A、川芎嗪、芍藥苷、丹參素等，具有抑制炎癥反應、拮抗內毒素、保護組織器官、改善免疫功能等作用。現代藥理學研究表明，血必凈注射液中多種主要活性成分通過多靶點、多通路調控，發揮抗炎、調節免疫等作用，體現了中藥多成分、多靶點和多途徑的作用特點[11-12]。動物實驗發現，血必凈能減輕內毒素誘導的急性肺損傷，其藥理機制可能與下調TNF-α和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）表達等有關[13]。一項Meta 分析表明，血必凈注射液聯合西藥治療老年重癥肺炎療效優于西醫常規治療，且安全性較好[14]。本研究顯示，莫西沙星序貫給藥組和血必凈注射液聯合治療組均能有效緩解老年SCAP 的病情，但聯合治療組的總有效率明顯更高，且機械通氣時間和ICU 住院時間也更短。PSI 由人口學數據、基礎疾病、體格檢查、實驗室指標集合而成，兼具評價肺炎嚴重程度和分級預測死亡風險的作用，已成為公認的量化程度較高的SCAP 患者預后評價指標[15]。本研究中觀察組PSI 評分改善效果更為顯著，同時觀察組28 d 病死率為8.9%，與對照組的16.5%相比有所降低，但差異無統計學意義（P＞0.05），這可能與本研究樣本量相對較少有關。從用藥安全性來看，兩組不良反應發生率無明顯差異，且未見嚴重副作用發生。以上結果提示血必凈注射液聯合莫西沙星序貫給藥是治療老年SCAP 的安全有效方案之一。

文獻[16]指出，以TNF-α、IL-6 等為代表的多種炎癥介質引發的瀑布式級聯反應是SCAP 引發全身性炎癥反應的主要病理生理基礎。TNF-α 是參與炎癥反應最重要的細胞因子之一，除本身通過多途徑引發肺損傷外，還可誘導IL-6、白細胞介素-1（IL-1）等其他炎性細胞因子的表達。IL-6 是介導炎癥反應的另一個主要促炎因子，彭川等[17]研究發現，血清IL-6 水平與肺部感染嚴重程度呈正相關。此外細胞免疫在SCAP 的發生和發展過程中發揮著重要作用，外周血T 淋巴細胞受到抗原刺激后，會出現明顯分化和增殖，主要表現為CD3+、CD4+、CD8+T 細胞間的變化[18]。其中CD3+T 細胞代表細胞免疫的總體水平，CD4+T 細胞輔助其他細胞發揮免疫應答反應，CD8+T 細胞具有溶解、殺傷細胞作用，能負性調節免疫應答，CD4+/CD8+比值降低提示機體免疫功能下降。有研究表明，血必凈注射液主要通過減少單核細胞組織因子分泌、抑制炎性細胞因子HMGB1 表達、促進調節性T 淋巴細胞凋亡等途徑改善機體炎癥和免疫功能，可有效抑制炎癥過度反應階段TNF-α、IL-6 等炎癥性因子的合成與釋放，并通過對T 淋巴細胞增殖活性及免疫調節性細胞的干預，緩解潛在的免疫抑制狀態，提高細胞免疫應答效應，從而達到雙向免疫調節的作用[19-20]。陳山[21]的研究顯示，在常規治療基礎上加用血必凈注射液可通過抑制促炎因子分泌、調控機體免疫反應，達到改善重癥肺炎患者治療效果的目的。本研究結果顯示，觀察組對血清TNF-α、IL-6 水平的降低及外周血T 淋巴細胞亞群的良性調控作用較對照組更為顯著，這可能是本研究聯合用藥方案治療老年SCAP 實現增效的關鍵原因之一。

綜上所述，血必凈注射液聯合莫西沙星序貫給藥治療老年SCAP 的總體效果確切，能進一步減輕機體炎癥反應、提高細胞免疫功能，明顯改善患者預后，且安全性好。但仍需多中心、大樣本、觀察數據更全面的前瞻性隨機對照研究對本研究結論加以驗證和補充。