以人參和三七為例淺析品質中藥材質量標準現狀

董林林 張照宇 劉叢盛 周豫新 尉廣飛 魏富剛 黃志鑫 曹麗娟 鄭玉清陳士林

隨著中醫藥產業的發展,中藥在臨床與保健應用中逐漸得到推廣,中國中藥材生產總值持續上升。 然而,目前優質中藥材分級管理標準的滯后導致大量農殘、重金屬等有害物質超標的中藥材流入市場,嚴重影響中藥材的品質提升,成為阻礙中醫藥相關健康產業持續發展的重要原因[1]。

人參和三七是中國中藥材大品種,隨著人們的生活水平及保健意識的提高,市場上對其需求量也越來越大。 近年來,我國制定并發布了多項質量標準以保障人參與三七的品質。 其中,《中國藥典》制定了人參和三七的“合格”標準;國家醫藥管理局和衛生部頒布的《76 種中藥材商品規格標準》規定了人參和三七藥材的商品規格等級[2-3];國家標準GB/T 19506—2009《地理標志產品 吉林長白山人參》規定了人參藥材產品等級、理化指標、13 項農藥殘留、5 種有害元素等指標[4];國家標準 GB/T 19086—2008《地理標志產品 文山三七》規定了4 個農藥殘留、4 項重金屬的限量規定[5]。 然而當前人參和三七品質良莠不齊的現狀和不斷擴展的市場需求使現有質量標準不能滿足其多元化的消費趨勢,人參與三七藥材質量分級管理及質量標準的制定迫在眉睫。

為了更好地判斷中藥材質量優劣,保障其臨床用藥安全性,并滿足藥材市場分級交易的需要。 本文以人參與三七為例,基于GAP、GACP 及《中國藥典》項下規定,依據藥材特性,規定了“來源”“性狀”“指標性成分含量”“外源污染物限量”等多維度質量指標,制定了反映品質人參和三七藥材品質的質量標準[6-7]。 并在此基礎上基于多年多批次的檢測及我國農藥使用現狀,參考國內外中藥材質量標準及數據庫,制定了品質中藥材通用質量標準,以期為中藥材“優質優價”的發展需求和品質分級的市場需要提供依據[8]。

1 來源及生產過程管理保障品質中藥材的源頭

品質中藥材為《中國藥典》收載基原準確的品種,產地按《中國藥材產地生態適宜性區劃》(第二版)具體品種最大適宜產區的規定[9],往往來源于各中藥材的道地產區及主產區,具體品種類型的生產過程管理按照其GAP、GACP 等管理規定的方法,并依據具體品種類型按照國家或地方標準中的最佳采收期進行采制,采用得當的產地加工方式生產而得[3,10-11]。

依據《中國藥材產地生態適宜性區劃》(第二版),品質人參主要來源于吉林靖宇、撫松長白、安圖等道地產區及主產區,其生長周期應分別達到4年及以上,鮮參采收時間在9 月上旬至9 月末 (表1)[9]。 《中國藥典》未規定人參來源、生產過程及采收。 野山參護育按照GB/T 22531-2015《野山參人工繁衍護育操作規程》的要求[12]。 GB/T 19506—2009《地理標志產品 吉林長白山人參》來源為吉林省長白山區的十四個縣,規定了栽培及加工工藝流程,未規定種植周期[4]。

表1 品質人參來源和生產過程及采收與現行標準比較分析

品質三七主要來源于文山、硯山、丘北、石林等道地產區及主產區,其生長周期應達到3 年及以上,依據是否留種確定采收時間(表2)。 《中國藥典》未規定三七來源、生產過程及采收。 GB/T 19086—2008《地理標志產品 文山三七》來源三七產區在中國云南省文山州境內,規定了種植環境、生產用種、栽培技術、加工技術,未規定生長周期[5]。

表2 品質三七來源和生產過程及采收與現行標準比較分析

2 內在品質控制指標保障品質中藥材有效性

反映品質中藥材內在品質的控制指標按照《中國藥典》或地方標準具體品種類型規定的性狀特征進行分析,DNA 序列分析按照《中國藥典中藥材DNA 條形碼標準序列》中具體品種項下方法[13]。品質中藥材依據具體品種類型制定反映中藥材質量的性狀特征,并且其形狀、顏色、氣味、大小、質地、斷面等特征應符合優質品的性狀特征,且外觀性狀特征均一。 品質中藥材水分、總灰分等指標應符合《中國藥典》具體品種項下規定。 品質中藥材浸出物及指標性(有效)成分含量應高于《中國藥典》具體品種項下規定[2]。 品質人參及三七浸出物及指標性(有效)成分含量,依據多年多批次的檢測結果,采用頻次統計分析的方法,統計值為0.8 的檢測值定為其浸出物及指標性成分含量。

品質人參性狀、鑒別、檢查在《中國藥典》規定基礎之上,且其商品規格符合每500 g 不得過80 支且單支克重不得低于6.2 g(表 3)。 基于339 批次樣品檢測,其醇溶性浸出物不得低于10.0%,且干燥品含人參皂苷Rg1 和人參皂苷Re 的總量不得低于0.35%,人參皂苷Rb1 不得低于0.20%。 《中國藥典》未規定商品規格、浸出物及酸不溶性灰分,其中干燥品(Re+Rg1)總量低于品質人參的規定。GB/T 19506—2009《地理標志產品 吉林長白山人參》按照人參類型及加工方式進行商品規格分級,生曬移山參水分及干燥品中(Re+Rg1)總量規定與《中國藥典》的規定一致[4]。

表3 品質人參內在品質的質控指標與現行標準比較分析

品質三七性狀、鑒別及檢查在《中國藥典》規定基礎之上,且其外觀飽滿、光滑、體形較圓,商品規格應符合每500 g 不得過80 個/頭。 基于253 批次樣品檢測,其醇溶性浸出物不得低于17.0%,且干燥品含人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1 及三七皂苷R1的總量不得低于6.5%(表4)。 《中國藥典》未規定三七的商品規格,其規定的浸出物及干燥品(Rg1+Rb1+R1) 的總量低于品質三七的規定。 GB/T 19086—2008《地理標志產品 文山三七》規定了12個等級的商品規格,感官指標,未規定浸出物的含量,其優等品主根干燥品(Rg1+Rb1+R1)總量高于《中國藥典》三七規定且低于品質三七規定[5]。

表4 品質三七內在品質的質控指標與現行標準比較分析

3 外源性污染物及內源性有害物質控制指標保障品質中藥材安全性

反映品質中藥材質量的外源性污染物及內源性有害物質控制指標依據具體品種類型制定。 品質中藥材的二氧化硫含量、重金屬及有害元素、真菌毒素及內源性毒性有害物質檢測按照《中國藥典》規定的方法進行檢測,并依據具體品種類型確定其最大限量指標[2,8]。 品質人參及三七外源性污染物及內源性有害物質控制指標的確定,依據多年多批次的檢測結果,采用頻次統計分析的方法,統計值為0.8 的檢測值定為該農殘、重金屬及有害元素的最大殘留限量,如果該值高于品質中藥材規定的農藥最大殘留限量(maximum residue limit,MRL),品質人參及三七中該農殘、重金屬及有害元素的MRL 采用品質中藥材規定的最大殘留限量;如果品質人參及三七未檢出該農殘、重金屬及有害元素類型,則規定該指標不超過檢測項的定量限。

3.1 中藥材農藥限量指標

基于我國中藥材種植基地農藥使用情況調查、農村農業部已登記農藥、禁限用農藥、國內外標準及數據庫中規定的農藥類型,確定了品質中藥材中農藥殘留的種類。 參照標準及數據庫主要包括:《中國藥典》、世界衛生組織《藥用植物種植和采集規范(GACP)指南》《歐洲藥典》第7 版、《美國藥典》第 34 版、Pesticide Properties Database (PPDB)、EU Pesticide Database、 Pesticide Action Network Pesticide Database (PAN)、The WHO Recommended Classiffication of Pesticides by Hazard And Guidelines to Classification 2009、《日本藥局方》 第 16 版、GB2763-2021《食品中農藥最大限量》《食品公典》《農用化合物最大殘留量》[2,11,14-24]。

品質中藥材農藥最大殘留限量(MRL)制定依據《中國藥典》農藥最大限量殘留量的計算公式MRL=A×W/(M×100)×AT/(EF×ED)×1/t。 其中 A為每日允許攝入量(mg/kg bw);W 為人體平均體重(kg),一般按63 kg 計;M 為中藥材每日人均可服用最大劑量(kg);AT 為平均壽天數,一般為365 天/年×70 年;EF 為中藥材服用頻率(天/年);ED 為一生服用中藥的暴露年限。 t 為中藥材經煎煮或提取后,農藥轉移率(%)。 A 值為 GB2763-2021《食品中農藥最大殘留限量》規定值,無A 值的農藥,則根據歐盟2005 年頒布的第396 條法令第18 條《關于動植物來源的食品和飼料中農藥最大殘留量的第396/2005 號條例》,采取肯定列表制度取值0.01 mg/kg[21,24]。 根據國家食品安全風險評估中心有效消費調查問卷,EF 為每年90 d,ED 為20 年,M 為500 g;品質中藥材無煎煮或提取工藝,t 為100%。凡中國農村農業部、《中國藥典》已明確禁用農藥及劇毒高殘留類農藥,均規定為不得檢出[2]。 采用LC-MS/MS 及GC-MS/MS 的檢測方法,建立品質人參及品質三七236 種農藥農藥殘留的檢測方法[4-5]。

品質中藥材規定了236 種農藥殘留的MRL,農藥殘留類型包括劇毒及高毒類、中毒類及低毒類,占比分別為47.03%,17.80%及35.17%(圖1A)。基于農藥毒性分類,其中不得檢出的農藥種類為50.24%;0.01≤MRL<1、1≤MRL<3、3≤MRL<7.5的農藥種類分別為36.44%、8.05%及5.08%(圖1B)。 品質中藥材、品質人參及品質三七中不得檢出的農藥數量為119 種,品質人參中0.01≤MRL<0.1 及0.1≤MRL≤1 的農藥數量分別為115 種及12 種(圖 1C)。 品質三七中 0.01 ≤MRL<0.1 及0.1≤MRL≤1 的農藥數量分別為96 種及21 種(圖1D)。

圖1 品質中藥材農藥殘留最大限量分析

《中藥藥典》中規定的33 項(54 種)禁用農藥在品質人參中規定為不得檢出[2]。 以 GB/T 19506—2009《地理標志產品 吉林長白山人參》規定的農藥類型為案例,分析品質人參中農殘MRL 的專屬性、實用性。 品質人參中13 種農殘限量均低于GB/T 19506—2009 的規定(表 5)。 除不得檢出規定的農殘類型,五氯硝基苯、氯氰菊酯、毒死蜱的MRL 均在《歐洲藥典》第7 版、《美國藥典》第34 版、韓國《食品公典》《日本藥局方》第16 版四項標準的范圍之內。

表5 品質人參部分農藥殘留MRL(mg/kg)與國內外標準比較分析

《中藥藥典》中規定的33 項(54 種)禁用農藥在品質三七中規定為不得檢出。 以GB/T 19086—2008《地理標志產品 文山三七》規定的農藥類型為案例,分析品質三七中農殘MRL 的專屬性、實用性。品質三七中五氯硝基苯、甲霜靈限量與 GB/T 19086—2008 的規定一致,2 種農藥 MRL 的規定均在均在《歐洲藥典》第7 版、《美國藥典》第34 版、韓國《食品公典》《日本藥局方》第16 版四項標準的范圍之內(表6)。

表6 品質三七部分農藥殘留MRL(mg/kg)與國內外標準比較分析

3.2 中藥材重金屬及有害元素限量指標

品質中藥材重金屬及有害元素限量應符合《中國藥典》2020 版的規定。 通過339 批次的檢測及分析,確定了品質人參的 Pb、Cd、Hg、As 及 Cu 的最大殘留限量(表7)。 品質人參中重金屬及有害元素限量均低于《中國藥典》的規定。 品質人參中Cd,Hg,Cu 的限量指標與GB/T19506—2009《地理標志產品吉林長白山人參》規定的一致,而Pb/As 的限量指標分別高于/低于GB/T19506—2009 的規定[4]。

通過253 批次的檢測及分析,確定了品質三七的 Pb、Cd、Hg、As 及 Cu 的最大殘留限量(表 7)。 品質三七中重金屬及有害元素限量均低于《中國藥典》的規定。 品質三七中Cd,Hg,As 的限量指標與GB/T 19086—2008《地理標志產品 文山三七》規定一致,而Pb 的限量指標低于GB/T 19086—2008 的規定[5]。

表7 品質人參及三七重金屬及有害元素限量(mg/kg)現行指標比較分析

3.3 中藥材內源性有害物質限量指標

現行標準均未對二氧化硫含量及內源性毒性有害物質作規定;品質人參及品質三七規定黃曲霉毒素 B1以及黃曲霉毒素 B1、B2、G1、G2含量之和最大殘留限量均不得超過5 μg/kg 及10.00 μg/kg。

4 討論

4.1 中藥材品質提升迫在眉睫

隨著中醫藥產業的不斷發展,中藥在臨床和保健應用中逐漸得到推廣,大眾對中藥品質的監管力度也不斷提升。 2013 ~2021 年,“國抽”共收集樣品3300 批,總合格率為82.3%。 其中,2013 年完成的粉葛中二氧化硫殘留量檢驗,合格率僅為16.3%;2017 年完成的人參中有機氯農藥殘留量檢測,合格率僅為44.2%[25]。 中藥材中農殘及重金屬高頻檢出,1771 批次中藥材中35 種禁用農藥的檢出率為43%,禁用農藥包括速滅磷、涕滅威、總滴滴涕等[26]。 基于危害商數(hazard quotient)或危害指數(hazard index)的風險評估,26 種中藥材中鉛、鎘、汞、砷含量的風險評估為不可接受風險[27]。 中藥材質量參差不齊尤其是外源性污染物的超標嚴重影響中藥質量的安全性及有效性,制約了中藥產業的發展。 因此,中藥材質量提升成為該行業亟待解決的問題。

4.2 人參與三七相關質量標準是對現行質量標準補充和完善

人參與三七是我國中藥材大品種。 基于人參及三七的生產現狀,在人參及三七現有的質量標準基礎之上,品質人參和品質三七質量標準應運而生[6-7]。 與《中國藥典》、GB/T 19506—2009《地理標志產品 吉林長白山人參》及GB/T 19086—2008《地理標志產品文山三七》質量標準相比,品質人參及品質三七完善了來源及生產過程、浸出物含量、236種農藥殘留的最大殘留限量、黃曲霉毒素限量等質控指標,為品質人參及三七藥材提供判定依據[2,4-5]。 T/CATCM001-2018 《無公害人參藥材及飲片農藥與重金屬及有害元素的最大殘留限量》及T/CATCM003-2017 《無公害三七藥材及飲片農藥與重金屬及有害元素的最大殘留限量》規定了農藥殘留、重金屬及有害元素的限量指標[28-29],品質人參及品質三七質量標準不僅對農藥殘留種類進一步完善,且規定了來源、生產過程,以及反映內在品質的控制指標,使人參及三七在合格的基礎之上,提升并完善了對性狀、含量、外源性污染物等質量指標,成為質量優于合格人參和三七的優質藥材。 品質中藥材的系列標準是對現行質量標準補充和完善,保障中藥臨床的安全性及有效性,助力中藥品牌優勢及國際競爭力。

4.3 品質中藥材質量標準的制定助力中藥材品質提升

GAP(中藥材生產質量管理規范)、GACP(藥用植物種植和采集規范)及《中國藥典》等國家現行質量標準已規定了內源性標志物、外源性污染物、內源毒性物質等合格限量指標。 品質中藥材系列標準在合格中藥材基礎之上,對其性狀、含量、外源性污染物等質量指標進行提升及完善,使其質量優于合格中藥材的質量[4]。 產地、種植過程、反映內在品質的控制指標、外源性污染物及內源性毒性有害物質的控制指標是評價中藥材“優劣”的關鍵環節,影響中藥材安全性、有效性及穩定性[30]。 品質中藥材通用質量標準規定了來源及生產過程、反映內在品質的質控指標、236 種農藥殘留的最大殘留限量等外源性限量指標,補充和完善了GAP、GACP 和《中國藥典》等現行質量標準,涵蓋了藥材來源、生產過程管控及產品質量檢測的全鏈條(圖2),為中藥材優質優價的發展趨勢提供判定依據,為中藥材品質管理提供質量分類標準和管理規范,為中藥品牌優勢及國際競爭力助力[8]。

圖2 品質中藥材質量標準控制全鏈條