益氣甘露顆粒聯合胰島素強化治療對難治性2型糖尿病患者腸道菌群的影響▲

陳威妮 張婷 廖哲 馬鐘丹妮 陸梓華 王藝霖

廣東省珠海市中西醫結合醫院，珠海市 519020

2型糖尿病為常見代謝性基礎疾病，主要癥狀表現為多食、多飲、多尿，以及體重減輕，其發病與遺傳基因、飲食習慣、腸道菌群失調等因素密切相關[1]。肥胖、遺傳、胰島素抵抗、高脂飲食等是目前臨床上公認的誘發2型糖尿病的危險因素。腸道菌群屬于機體的第二基因組，是后天獲得的內在環境因素，與2型糖尿病發生、發展密切相關，并且脂代謝異常可造成腸道菌群的分布、數量異常，引起腸道慢性炎癥，繼而對脂肪的合成、儲存造成影響，加重糖尿病患者的臨床癥狀[2]。單純胰島素強化補充無法提高胰島素的利用率、改善胰島功能。難治性糖尿病則指當磺脲類藥物或雙胍類藥物聯合使用已達最大值，或者每天胰島素消耗量為 60 U，但血糖仍無法降低或保持上升趨勢的情況[3]。隨著近年來臨床上對于中醫藥治療糖尿病研究的不斷深入，發現中醫藥在糾正糖代謝、改善腸道菌群方面具有一定的效果。本文探討益氣甘露顆粒聯合胰島素強化治療對難治性2型糖尿病患者腸道菌群的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年10月至2022年1月珠海市中西醫結合醫院收治的60例難治性2型糖尿病患者為研究對象。納入標準：(1)年齡18～70歲；(2)確診為難治性2型糖尿病[4]：使用多種降糖藥物患者血糖水平仍無法控制，4周內檢測血糖持續升高，空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)>10 mmol/L，餐后2h血糖(2h postprandial blood glucose，2hPBG)>14 mmol/L，8周內連續2次糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)>9%；(3)均為氣陰兩虛型[4]：體型不胖，口干多飲，多食易饑，或飲食少，精神欠佳，乏力，舌質淡紅，苔白且干，脈虛細而無力；(4)對本研究知情同意并自愿參與。排除標準：(1)1型糖尿病患者；(2)糖尿病酮癥酸中毒者；(3)急性酸堿代謝紊亂患者；(4)嚴重心肝腎功能不全患者；(5)存在血液系統疾病、精神障礙患者；(6)對本研究所用藥物存在禁忌證患者。采用隨機數字表法將患者分為治療組、對照組，每組30例，兩組基本情況差異均無統計意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準開展。

表1 兩組患者基本情況的比較 (x±s)

1.2 治療方法 基礎治療：兩組患者均給予低鹽、低脂、低蛋白飲食干預，囑患者嚴格戒煙戒酒。

對照組采用胰島素強化治療：餐前皮下注射賴脯胰島素注射液(生產廠家：禮來蘇州制藥有限公司，國藥準字J20050003，規格：3 mL ∶300 U)，睡前皮下注射甘精胰島素注射液[生產廠家：賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準字S20201001，規格：3 mL ∶300 U]，依據患者血糖監測結果對用量進行調整。

治療組在對照組治療的基礎上，聯合益氣甘露顆粒治療(粵澳藥業有限公司，粵藥制備字Z20200123000)，2袋/次，3次/d。兩組均連續治療8周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效[3]顯效：治療8周后患者臨床癥狀、體征顯著改善，血糖指標(FBG、2hPBG)水平均降至正常值(FBG 正常值為3.9～6.1 mmol/L，2hPBG正常值為≤7.8 mmol/L)或較治療前降低≥40%，HbA1c水平下降至6.2%以下或較治療前降低≥30%；有效：治療8周后患者臨床癥狀和體征有所好轉，血糖指標(FBG、2hPBG)水平較治療前降低20%～39%，HbA1c水平較治療前降低10%～29%；無效：治療8周后患者臨床癥狀、體征無改善，甚至進一步加重，血糖指標(FBG、2hPBG)水平較治療前均無下降或下降<19%。治療總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.3.2 炎性因子指標 分別于治療前、治療8周后，抽取兩組患者空腹靜脈血10 mL，2 500 r/min離心10 min，分離血清并將其放置于-20℃冰箱內保存待測。檢測兩組患者血清超敏C反應蛋白(hyper sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細胞介素(interleukin， IL)-6、內皮素、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平。

1.3.3 血脂指標 分別于治療前、治療8周后，抽取患者空腹靜脈血10 mL， 2500 r/min 離心10 min，分離血清并將其放置于-20℃冰箱內保存待測。采用日立7600系列全自動生化分析儀檢測兩組患者血清低密度脂蛋白-膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TAG)、高密度脂蛋白-膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平。

1.3.4 血糖相關指標 分別于治療前、治療8周后，抽取患者空腹靜脈血10 mL，2 500 r/min 離心10 min，分離血清并將其放置于-20℃冰箱內保存待測，檢測血清空腹C肽(fasting C-peptide，FCP)水平。檢測兩組患者血漿FBG、2hPBG、HbA1c水平。

1.3.5 腸道菌群 分別于治療前、治療8周后，收集兩組患者新鮮糞便，采用16S rDNA測序法檢測兩組患者雙歧桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌、腸球菌、酵母菌水平。

1.3.6 不良反應 比較兩組患者治療期間惡心嘔吐、便秘、下肢水腫和低血糖(FBG<3.9 mmol/L)等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 使用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，兩組間均數比較采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效的比較 治療8周后，治療組治療總有效率高于對照組(96.67%比73.33%)(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效的比較 [n(%)]

2.2 兩組血清炎性因子水平的比較 治療前，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、內皮素、Hcy水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療8周后，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、內皮素、Hcy水平均下降，且治療組上述指標水平均低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清炎性因子水平的比較 (x±s)

續表3

2.3 兩組血糖相關指標的比較 治療前，兩組血漿FBG、2hPBG、HbA1c和血清FCP水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療8周后，兩組血漿FBG、2hPBG、HbA1c水平均下降，血清 FCP水平均上升，且治療組上述指標均優于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組血糖相關指標的比較 (x±s)

續表4

2.4 兩組血脂指標的比較 治療前，兩組血清LDL-C、TC、TAG、HDL-C水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療8周后，兩組血清LDL-C、TC、TAG水平均下降，HDL-C水平均上升，且治療組上述指標均優于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組血脂指標的比較 (x±s，mmol/L)

續表5

2.5 兩組腸道菌群的比較 治療前，兩組腸道菌群比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療8周后，兩組腸道雙歧桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌水平均上升，且治療組上述菌群水平均高于對照組；腸桿菌、腸球菌、酵母菌水平均下降，且治療組上述菌群水平低于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 兩組腸道菌群的比較 [x±s，lg(N/g)]

續表6

2.6 兩組不良反應發生情況的比較 治療期間，兩組均未出現惡心嘔吐、便秘、下肢水腫和低血糖等不良反應。

3 討 論

胰島素是目前臨床上治療難治性2型糖尿病的主要方法，可起到強化血糖控制的作用，短期的胰島素強化治療可迅速控制血糖，降低高糖毒性，且可改善糖尿病早期患者胰島B細胞功能，遏制糖尿病病程進展和并發癥的發生[5-6]。但是臨床實踐發現，接受胰島素強化治療的患者血糖波動范圍大，低血糖的發生率高，血糖波動范圍大極易引起活性氧和活性氧自由基的形成，增加胰島B細胞氧化應激損傷和凋亡[7]。因此，探究能與胰島素強化治療聯合有效地治療難治性2型糖尿病的方法具有實際意義。

已有研究[8-9]證實：糖尿病的發生與腸道菌群的數量、分布密切相關，健康人群與糖尿病患者在腸道菌群分布和數量上存在顯著差異，糖尿病患者存在腸道菌群失調的現象；機體的脂質代謝、炎性反應、血糖代謝等均有腸道菌群的參與；腸道菌群一旦失調，可直接誘發腸道內環境炎癥的發生，導致內環境紊亂加重，組織內皮細胞受損，影響組織內皮細胞對胰島素的利用，造成胰島素抵抗；胰島素強化治療也未能改善難治性2型糖尿病患者腸道菌群的失調。

糖尿病屬于我國傳統中醫學“消渴病”的范疇。《內經》有云：“脾癉，此肥美之所發也，此人必數食甘美而多肥，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴。”益氣甘露顆粒是我科學術帶頭人劉志龍教授治療2型糖尿病氣陰兩虛證的有效經驗方，該方以張錫純《醫學衷中參西錄》之玉液湯為基礎化裁，并根據劉志龍教授運用中醫藥治療糖尿病的經驗總結而成[10]，針對2型糖尿病氣陰兩虛證患者有較好的臨床療效。本研究顯示：與對照組相比，治療組(益氣甘露顆粒聯合胰島素強化治療)患者臨床療效顯著提高，治療總有效率為96.67%，血糖指標(FBG、2hPBG、HbA1c、FCP)水平、血脂指標(LDL-C、TC、TAG、HDL-C)水平、炎性因子(hs-CRP、TNF-α、IL-6、內皮素、Hcy)水平、腸道菌群水平改善更顯著，說明益氣甘露顆粒可有效地控制血糖，減輕炎癥反應，改善脂質代謝，調節腸道菌群。益氣甘露顆粒在玉液湯原方的基礎上，去苦寒之知母與五味子，加西洋參、山萸肉、翻白草、烏梅、麥冬、炙甘草，增強了其益氣養陰、清熱生津的力度。方中以黃芪為君藥，發揮其益氣生津之功效。西洋參補氣養陰，清熱生津；天花粉善清肺、胃之熱，生津止渴；山藥補脾固腎；山萸肉補腎固精，收斂陰津以縮尿，使精微不致于下趨，四者共為臣藥。葛根助黃芪升發脾胃清陽，輸布津液而止渴；翻白草、烏梅清熱生津止渴；麥冬滋陰潤燥，益胃生津；雞內金助脾之健運，運化水谷精微，共為佐藥。炙甘草甘平入脾，既可益氣補中，又能調和諸藥，為使藥。諸藥合配，相得益彰，共奏益氣養陰、清熱生津之功。

綜上所述，益氣甘露顆粒聯合胰島素強化可提高難治性2型糖尿病患者療效，減輕炎癥反應，改善脂質代謝，調節腸道菌群。但本研究屬于單中心研究，且納入的樣本量較小，還需更大樣本量的多中心研究以驗證其結論。