西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療晚期結(jié)直腸癌患者的療效研究

黃曉蕾 王鷹 符煒

蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院(常熟市第一人民醫(yī)院)腫瘤科，江蘇省常熟市 215500

結(jié)直腸癌是發(fā)生于結(jié)腸或直腸的癌癥，近年來發(fā)病率逐年升高，患者早期無典型性癥狀，隨病情進(jìn)展可表現(xiàn)出大便性狀變化、腹痛、便血等癥狀，多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期，無法通過外科手術(shù)切除病灶，僅能通過化療控制病情進(jìn)展，病死率較高[1]。氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+奧沙利鉑(mFOLFOX6)方案是目前臨床中治療晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案，但其細(xì)胞毒類藥物特異性不高，臨床療效欠佳[2]。近年有研究報(bào)告，分子靶向藥物聯(lián)合mFOLFOX6方案治療結(jié)直腸癌可減少機(jī)體腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒類藥物的抗藥性，有利于提高臨床療效[3]。西妥昔單抗為人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，可通過抑制表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)表達(dá)而抑制腫瘤生長[4]。本研究探討西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6在晚期結(jié)直腸癌患者中的治療效果，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2021年3月我院收治的62例晚期結(jié)直腸癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020年版)》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者均經(jīng)基因檢測證實(shí)為野生型RAS基因；(3)年齡≥18周歲者；(4)原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis，TNM)分期[6]為Ⅳ期者；(5)卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status, KPS)量表[7]評(píng)分>60分且預(yù)計(jì)生存3個(gè)月以上者；(6)神志清晰且能夠完成各項(xiàng)檢查和治療者；(7)自愿簽署同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他致死性疾病者；(2)有過敏史者；(3)血液系統(tǒng)疾病患者；(4)有早期結(jié)直腸癌手術(shù)史者；(5)合并化療禁忌證者；(6)認(rèn)知功能障礙或精神疾病患者。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將納入研究的患者分為觀察組和對(duì)照組，每組31例。觀察組中男性19例，女性12例；年齡42～73(58.44±4.60)歲；結(jié)腸癌19例、直腸癌12例；腫瘤低、中、高分化[8]分布分別為4例、13例、14例。對(duì)照組中男性21例，女性10例；年齡43～74(58.19±4.71)歲；結(jié)腸癌20例、直腸癌11例；腫瘤低、中、高分化分布分別為5例、14例、12例。兩組患者的性別、年齡等一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 mFOLFOX6方案治療 每個(gè)化療療程的第1天，給予對(duì)照組患者奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000336)85 mg/m2靜脈滴注，滴注2 h以上；亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022389)400 mg/m2靜脈滴注；氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020959)400 mg/m2靜脈滴注。然后給予對(duì)照組患者氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續(xù)靜脈滴注46 h。14 d為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。

1.2.2 西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，給予觀察組患者愛必妥(西妥昔單抗注射液，德國默克公司，批準(zhǔn)文號(hào)S20130004)500 mg/m2靜脈滴注，滴注2 h以上。每個(gè)化療療程的第1天，每次靜脈滴注西妥昔單抗前1 h使用抗組胺藥和皮質(zhì)醇類藥物：肌肉注射異丙嗪(上海禾豐制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021490)25 mg和靜脈推注地塞米松(天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H42020019)5 mg。14 d為一個(gè)療程，共4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腫瘤標(biāo)志物 分別于治療前1 d和治療4個(gè)療程后，采兩組患者空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min(半徑10 cm)(上海湘銳離心機(jī)有限公司，TG16-WS)離心15 min，取上清液，應(yīng)用放射免疫分析法檢測血清癌胚抗原(試劑盒購自廣州奧瑞達(dá)生物科技有限公司，型號(hào)ARD200505)、糖類抗原19-9(試劑盒購自上海研尊生物科技有限公司，型號(hào)YZ-P65173)水平。

1.3.2 KPS量表評(píng)分 分別于治療前和治療4個(gè)療程后，應(yīng)用KPS量表[7]對(duì)兩組患者體能情況進(jìn)行評(píng)估，量表共10個(gè)條目，總分為100分，分?jǐn)?shù)越高表示患者健康狀況越佳。

1.3.3 臨床療效 治療4個(gè)療程后，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.0[9]對(duì)患者的療效進(jìn)行評(píng)估。完全緩解(complete response，CR)為腫瘤病灶全部消失，部分緩解(partial response，PR)為基線靶病灶最長直徑總和減少超過30%，病情進(jìn)展(progressive disease，PD)為基線靶病灶最長直徑總和增加大于20%和(或)出現(xiàn)新病灶和(或)非靶病灶明確進(jìn)展，病情穩(wěn)定(stable disease，SD)為基線靶病灶變化介于PR和PD之間。客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.4 毒副反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間的毒副反應(yīng)發(fā)生情況，包括痤瘡樣皮疹[10]、骨髓抑制[11]、惡心嘔吐[12]、腹瀉[13]、肝功能損害[14]、神經(jīng)毒性[15]等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以x±s表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較 治療前1 d，兩組患者的血清癌胚抗原、糖類抗原19-9水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療4個(gè)療程后，兩組患者的血清癌胚抗原、糖類抗原19-9水平均降低，且觀察組上述指標(biāo)的水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較 (x±s)

2.2 兩組患者治療前后KPS量表評(píng)分的比較 治療前，兩組患者的KPS量表評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4個(gè)療程后，兩組患者的KPS量表評(píng)分均升高，且觀察組的KPS量表評(píng)分高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后KPS量表評(píng)分的比較 (x±s，分)

2.3 兩組患者臨床療效的比較 治療4個(gè)療程后，觀察組患者的ORR、DCR均高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者臨床療效的比較 [n(%)]

2.4 兩組患者臨床毒副反應(yīng)的比較 治療期間，觀察組患者的痤瘡樣皮疹發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者臨床毒副反應(yīng)的比較 [n(%)]

3 討 論

化療為晚期結(jié)直腸癌患者的主要臨床治療措施，近年來mFOLFOX6方案廣泛應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌患者的一線治療中，但療效不甚理想[16]。而近年來靶向治療藥物(如抗EGFR單抗藥物)在晚期結(jié)直腸癌的治療中有較佳效果[17]。既往有學(xué)者指出[18]，60%以上的結(jié)直腸癌患者體內(nèi)EGFR基因呈現(xiàn)過表達(dá)，且EGFR高表達(dá)為結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一。同時(shí)也有研究指出[19]，特異性阻斷EGFR的人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體西妥昔單抗可以與部分化療方案聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)而提高臨床療效。早在2004年愛必妥在美國獲準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌的治療中，成為第一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于此類適應(yīng)證的單克隆抗體，隨后11個(gè)歐洲國家的多個(gè)醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗與伊立替康、FOLFOX6等方案聯(lián)合應(yīng)用能夠明顯地提高結(jié)直腸癌患者的臨床療效，延長中位生存期，目前西妥昔單抗聯(lián)合化療已成為美國臨床治療KRAS野生型結(jié)直腸癌的一線標(biāo)準(zhǔn)方案[4,20]。但我國臨床關(guān)于西妥昔單抗與mFOLFOX6方案聯(lián)合應(yīng)用的相關(guān)研究報(bào)告較少，本文探討西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6在晚期結(jié)直腸癌患者中的效果，以期為臨床治療提供指導(dǎo)。

癌胚抗原為細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)蛋白，惡性腫瘤患者的血清癌胚抗原水平升高，臨床中常將癌胚抗原作為診斷結(jié)腸癌與直腸癌的特異性標(biāo)志物[21]。糖類抗原19-9為低聚糖與神經(jīng)脂酰鞘氨醇結(jié)合而來的糖類抗原，為臨床常用的腫瘤標(biāo)志物之一[22-23]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療4個(gè)療程后的血清癌胚抗原、糖類抗原19-9水平均低于對(duì)照組，且觀察組的KPS量表評(píng)分、ORR、DCR均高于對(duì)照組。這提示西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療晚期結(jié)直腸癌的臨床效果顯著，這可能是由于西妥昔單抗通過競爭性抑制內(nèi)源性配體與EGFR結(jié)合，阻斷其受體的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞生長，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[24]。西妥昔單抗可抑制皮膚的EGFR，引起角質(zhì)細(xì)胞分泌的角蛋白異常聚集，促進(jìn)炎癥因子過度分泌，導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)，患者出現(xiàn)痤瘡樣皮疹[25]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療期間的痤瘡樣皮疹發(fā)生率高于對(duì)照組。既往也有研究報(bào)告，應(yīng)用西妥昔單抗治療2周后幾乎所有腫瘤患者均會(huì)出現(xiàn)痤瘡樣皮疹，以頭頸部、顏面部、胸背部炎性丘疹、局限性粉刺、脫屑性紅斑樣皮疹等為主要癥狀，嚴(yán)重的甚至可遍布四肢和全身，但通常程度較輕，無須臨床治療，多數(shù)患者也可耐受。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療晚期結(jié)直腸癌患者臨床效果顯著，但患者痤瘡樣皮疹發(fā)生率較高。本研究的不足之處在于隨訪時(shí)間較短，未能觀察患者的長期預(yù)后，今后需進(jìn)一步開展該方面的研究。