TAFRO綜合征的診治進展

湯楊明(綜述) 藍梅 (審校)

廣西壯族自治區人民醫院血液內科，南寧市 530021

Castleman病是一種原因不明的淋巴組織增生性疾病，又稱血管濾泡性淋巴組織增生，臨床罕見。Castleman病的確診主要依靠淋巴結病理檢查，根據淋巴結病理組織學的特點，該病可分為透明血管型、漿細胞型和混合細胞型；根據病變累及范圍，該病又可分為單中心型( unicentric Castleman disease，UCD)和多中心型( multicentric Castleman disease，MCD)[1]。透明血管型Castleman病多見于UCD患者，而漿細胞型Castleman病則多見于MCD患者。UCD患者通常比MCD患者更年輕，臨床癥狀不明顯，主要表現為淋巴結腫大，病灶局限于單個淋巴結區域，發熱和乏力等相關癥狀輕，預后較好。許多UCD患者可通過手術切除受累的淋巴結治愈。相反，MCD患者發病年齡較大，累及淋巴結區域較多，與反應性的淋巴結增生不同，患者往往有較為明顯的系統癥狀，例如發熱、乏力、體重下降等，預后較UCD患者差，需要全身治療，更受臨床醫生關注。根據是否感染人類皰疹病毒 8 型(human herpes virus 8, HHV-8)，MCD分為HHV-8陽性MCD和HHV-8陰性MCD[2]。HHV-8陰性MCD也稱為特發型MCD(idiopathic MCD, iMCD)，而TAFRO綜合征目前被認為是iMCD的一個特殊亞型，于2010年由日本學者Takai首次發現并報告[3]。與經典MCD患者的臨床表現不同，TAFRO綜合征患者起病更急，多系統受累問題更加突出，臨床癥狀更為嚴重，以血小板計數下降(T)、全身性水腫(A)、發熱(F)、骨髓網狀纖維化/腎功能異常(R)和肝脾等器官腫大(O)為主要臨床特征。TAFRO綜合征發病機制未明，學界認為其主要與白細胞介素(interleukin, IL)-6和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等引起的細胞因子風暴有關。對于TAFRO綜合征，目前尚未有統一的治療方案，由于炎性因子在其中發揮重要致病作用，因此推薦的主要治療方案包括糖皮質激素、利妥昔單抗、免疫調節劑和IL-6 受體拮抗劑等。TAFRO綜合征臨床上較罕見，為提高國內臨床醫師對該病的認識和診療水平，本文對TAFRO綜合征的病因、發病機制、診斷和臨床治療進展進行綜述。

1 TAFRO綜合征的病因和發病機制

Castleman病的發病涉及多種因素，目前認為IL-6與Castleman病的發病密切相關。研究發現Castleman病患者血清中IL-6表達水平上調，且臨床應用IL-6受體拮抗劑治療能夠改善Castleman病患者的臨床癥狀，治療后患者血清IL-6水平也較治療前有所下降[4-5]。但Castleman病臨床異質性較高。HHV-8感染被認為是誘發HHV-8陽性MCD的直接因素[6]。TAFRO綜合征是一種獨特的包含一系列特征性癥狀的系統性炎癥性疾病，其發病機制和病因尚不完全清楚，目前認為其主要與IL-6、VEGF等細胞因子引起的炎癥風暴相關[7]。與經典的iMCD患者不同，TAFRO綜合征患者往往更容易合并有血小板計數下降，而免疫球蛋白水平一般不升高或者呈輕度升高。研究發現，TAFRO綜合征患者外周血IL-6水平常升高，且臨床治療的反應也與IL-6水平相關，但是IL-6在TAFRO綜合征發展中的具體作用機制仍然不清楚[8]。Fujiwara等[9]報告了1例TAFRO綜合征，經托珠單抗治療后患者臨床癥狀緩解，IL-6水平下降至正常范圍(0～7 ng/L)。國內吳春波等[10]報告的6例TAFRO綜合征患者外周血IL-6水平均升高，且發現外周血IL-6水平并不能反映患者體內器官的IL-6水平，6例患者中有1例患者外周血IL-6輕度升高，但是腹水的IL-6高達1 022 ng/L。IL-6水平升高可以誘導血小板增多，但是TAFRO綜合征常表現為血小板減少，且IL-6水平升高也無法解釋骨髓網狀纖維化和肝脾等器官腫大的情況，因此推測應該還有其他誘發TAFRO綜合征的因素[11]。

有文獻報告MCD與某些結締組織疾病的發病相關，包括系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、混合型結締組織疾病等，推測結締組織疾病也可能是MCD的重要病因[12-13]，但是病例數都相對較少。TAFRO綜合征患者也可能合并自身免疫功能方面的異常。Morita等[14]研究報告TAFRO綜合征患者血小板計數減少，外周血中可檢測出多種抗血小板抗體，但是骨髓檢查提示巨核細胞計數增多，這提示其血小板計數減少并非骨髓生成的問題，而是與多種血小板自身抗體介導的血小板破壞增加相關，而血小板自身抗體的產生則可能與漿細胞和樹突狀細胞相關。

細菌感染目前也被認為是一個可能誘發TAFRO綜合征的因素。Iwaki等[15]在一項回顧性研究中比較了TAFRO-iMCD患者、漿細胞型iMCD患者和健康者的γ干擾素誘導蛋白-10、血小板源性生長因子和IL-10等細胞因子的水平，發現TAFRO綜合征患者γ干擾素誘導蛋白-10、血清IL-10、IL-23和VEGF水平均升高；而γ干擾素誘導蛋白-10水平升高往往與細菌感染相關，從而提示TAFRO綜合征的發病可能與細菌感染有關。

2 TAFRO綜合征的臨床表現與診斷標準

TAFRO綜合征臨床罕見，主要見于黃種人。TAFRO綜合征好發于中老年群體，中位發病年齡為50～59歲，亦可見于其他年齡階段人群甚至青少年和兒童，男性和女性群體的發病率相當，大部分文獻報告的病例來自日本和其他亞洲國家，但是也有來自歐洲國家和美國的病例[8,16-18]。TAFRO綜合征患者較非特指iMCD患者預后更差。Liu等[17]對iMCD患者進行的一項系統性Meta分析發現， iMCD患者中合并TAFRO特征的患者預后更差，iMCD合并TAFRO特征的患者的2年總生存率較未合并TAFRO特征的患者低(分別為85%和92%)，且確診后6個月內的病死率更高。Zhang等[18]的研究也發現TAFRO綜合征患者的預后相較其他類型MCD患者更差，7例TAFRO綜合征患者中有4例死于疾病進展，僅3例患者干預后臨床癥狀改善，其中只有1例患者在改用來那度胺后達到完全緩解。TAFRO綜合征患者在臨床表現上與經典的MCD患者有較大的差異，前者往往起病更急，常呈急性或者亞急性起病，發病時一般狀況較差，臨床癥狀更為嚴重，淋巴結活檢病理分型多為透明血管型或混合細胞型。Iwaki等[8]對25例TAFRO綜合征患者的臨床與病理特征進行了分析，25例患者中23例來自日本、 2例來自美國，男性14例、女性11例，中位發病年齡為50歲。在該項研究中，Iwaki將iMCD分為TAFRO-iMCD和非特指iMCD兩種，結果發現TAFRO-iMCD患者臨床表現通常為發熱、血小板計數減少、全身水腫、器官腫大，且腹痛、堿性磷酸酶水平升高和腎功能損害的情況更為常見，而免疫球蛋白水平往往處于正常范圍，患者對激素治療的反應差；淋巴結活檢顯示生發中心萎縮，濾泡間區擴大，內皮靜脈高度增殖，且內皮細胞細胞核增大，成熟漿細胞少見。國內吳春波等[10]對6例TAFRO綜合征患者的臨床特征與診療情況進行分析，結果顯示：所有患者都有多系統受累的表現，均出現發熱、全身水腫和器官腫大，其中 2例腹痛和腹脹等消化道癥狀明顯，2例少尿，1例合并陰道出血和皮膚瘀斑；實驗室檢查發現所有患者都有血小板計數下降，腎臟均有受累，尿蛋白(+～+++)，肌酐均有不同程度的升高，其中2例接受了腎臟替代治療；淋巴結活檢結果顯示所有患者均符合Castleman病病理學特征，其中漿細胞型3例，混合細胞型2例，透明血管型1例。

2012年福島和名古屋會議中，與會的血液病學和病理學專家討論后，將TAFRO綜合征明確地定義為以血小板計數減少、全身性水腫、發熱、小細胞性貧血、骨髓網狀纖維化、腎功能異常和器官腫大這一系列癥狀為臨床特征的系統性炎癥性疾病，可累及多個淋巴結區和骨髓、胸膜、腹膜、肝、腎等，但是淋巴結腫大不明顯，實驗室檢查常發現自身抗體陽性，卻不符合系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥等結締組織疾病的診斷標準[19]。Kojima等[20]按照病理表現的不同將iMCD劃分為特發性漿細胞性淋巴結病(idiopathic plasmacytic lymphadenopathy，IPL)型和非IPL型。TAFRO綜合征臨床表現與非IPL型iMCD高度相似，被認為是非IPL型iMCD中的一個特殊類型。TAFRO綜合征的診斷比較困難，主要基于患者的臨床表現、實驗室檢查和淋巴結病理檢查結果。2016年，Iwaki等提出TAFRO綜合征的診斷標準，臨床癥狀上需要滿足TAFRO綜合征癥狀(血小板計數減少、重度水腫、發熱、骨髓網狀纖維化、器官腫大)中的3條，且不存在高丙種球蛋白血癥、受累淋巴結體積較小，淋巴結病理組織學特征符合TAFRO綜合征的改變(病變區域淋巴結生發中心萎縮，濾泡間區擴大，高內皮細胞小靜脈高度增殖，成熟漿細胞較少)，且HHV-8相關的潛伏期相關核抗原(latency-associated nuclear antigen，LANA)-1染色陰性，另外還必須滿足骨髓檢查巨核細胞計數正?；蚱吆脱鍓A性磷酸酶水平升高且不伴肝臟轉氨酶水平明顯升高中的一項，同時必須排除各種感染、結締組織疾病、惡性腫瘤等疾病[8]。其他常用診斷標準還有2015年Masaki等[21]提出的TAFRO綜合征的診斷標準。3項主要標準：①全身性水腫，包括胸腔和腹腔積液；②治療前血小板計數≤10 000/μL；③系統性炎癥反應，即不明原因的體溫> 37.5℃和(或)血清C反應蛋白水平≥2 mg/dL。4項次要標準：①淋巴結病理組織學特征符合Castleman病樣改變；②骨髓纖維化和(或)巨核細胞計數增多；③輕度肝、脾和淋巴結等器官增大；④進行性加重的腎功能損害。Masaki等認為同時滿足以上3項主要標準，且滿足2項以上次要標準，排除各種感染性疾病、結締組織疾病、肝硬化、血栓性血小板減少性紫癜和惡性腫瘤等，可診斷為TAFRO綜合征。比較上述兩個標準，Iwaki等認為雖然TAFRO綜合征特征獨特，但是其臨床表現和病理方面一定程度上符合iMCD的特點，所以建議將iMCD分為TAFRO-iMCD和非特指iMCD兩類，且前者在診斷標準里要求必須滿足TAFRO綜合征的病理組織學標準。而Masaki等對TAFRO綜合征的診斷和分類則與Iwaki等不同，在Masaki等的診斷標準中，淋巴結的組織病理學特征僅是診斷的次要標準，并不強調患者的淋巴結病理學表現一定要符合Castleman病樣的特征性淋巴結病理表現。按照Masaki等的TAFRO綜合征診斷標準，患者沒有Castleman病樣淋巴結病理組織學特征表現和骨髓網狀纖維化和(或)巨核細胞增多的情況，但若存在輕度的肝、脾和淋巴結等器官腫大和進行性加重的腎功能損害，在滿足3項主要標準和排除其他疾病的情況下也可以診斷TAFRO綜合征。

3 TAFRO綜合征的治療

截至目前，TAFRO綜合征尚無標準的治療方案，推薦的治療策略主要參照MCD的治療方案，主要包括糖皮質激素、利妥昔單抗、IL-6受體拮抗劑、免疫調節劑和免疫抑制劑治療和化療等。

3.1 糖皮質激素 由于TAFRO綜合征可能與細胞因子風暴相關，而糖皮質激素可抑制TAFRO綜合征患者的高炎癥狀態，因此被作為治療TAFRO綜合征的一線選擇。但是糖皮質激素單藥治療TAFRO綜合征的緩解率不高，且部分患者在糖皮質激素減量或者停藥后出現復發。對糖皮質激素耐藥的患者，可考慮選用其他的藥物，包括利妥昔單抗、IL-6受體拮抗劑和免疫調節劑。Iwaki等[8]回顧性分析了TAFRO綜合征患者的臨床特征和治療效果，25例患者中23 例在初始治療時選擇了皮質類固醇，其中有12例(52.2%)因對皮質類固醇治療反應差而選擇其他治療方案。國內吳春波等[10]的研究中，6例TAFRO綜合征患者有4例應用糖皮質激素治療，其中1例為單藥治療，2例聯用利妥昔單抗，1例聯用托珠單抗，這4例患者中3例好轉，1例病情穩定。這提示部分TAFRO綜合征患者可考慮在糖皮質激素的基礎上聯用其他藥物(利妥昔單抗、托珠單抗)治療。

3.2 利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種采用基因工程技術合成的人鼠嵌合單克隆抗體，能夠特異性結合B細胞表面的跨膜蛋白CD20，可作為iMCD患者的一線或二線治療選擇。但是部分iMCD患者對利妥昔單抗反應較差，且在停藥后可能復發。Yu等[22]的研究顯示，使用利妥昔單抗單藥或者以利妥昔單抗為基礎的一線方案治療iMCD患者，總反應率為68%，其中完全反應率為20%。因此，結合《中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)》，對于非重型的iMCD患者，可考慮基于利妥昔單抗的治療為一線治療方案[23]。TAFRO綜合征患者中應用利妥昔單抗進行治療的數據很少。Zhang等[18]的研究結果顯示，7例TAFRO綜合征患者中，有1例應用地塞米松聯合利妥昔單抗進行治療，2例應用化療聯合利妥昔單抗進行治療，治療后1例部分緩解，1例完全緩解，1例疾病進展。

3.3 IL-6受體拮抗劑 IL-6與MCD的發生和發展關系密切。司妥昔單抗是抗IL-6單克隆抗體，能夠有效地阻斷IL-6信號通路。多項臨床研究表明，司妥昔單抗治療MCD的反應率高，且部分患者可以獲得持久的臨床療效，同時不良反應較輕[24-25]?！吨袊鳦astleman病診斷與治療專家共識(2021年版)》也將司妥昔單抗作為非重型iMCD患者初始治療的一線方案[23]。但司妥昔單抗在TAFRO綜合征中的應用大多為個案報告，且臨床需要長時間的靜脈給藥，價格較為昂貴。Lust等[26]報告2例TAFRO綜合征患兒，其中1例在使用司妥昔單抗處理后好轉，另外1例患兒對司妥昔單抗與化療反應差，改用蘆可替尼后癥狀改善。Akiyama等[27]對托珠單抗治療TAFRO綜合征進行了一項系統的Meta分析，結果顯示托珠單抗的用法為每周8 mg/kg或者每2周8 mg/kg聯合其他的免疫抑制藥物，31例TAFRO綜合征患者中18例為一線治療，13例為二線或三線治療，完全緩解率為51.6%。國內丁月華等[28]報告1例已經進入血液透析階段的TAFRO綜合征患者，在予以托珠單抗和甲潑尼龍的聯合治療后，患者病情很快得到控制，治療1周后即脫離血液透析，甲潑尼龍減量后予以托珠單抗維持治療。這提示抗人IL-6受體單克隆抗體司妥昔單抗和托珠單抗可作為TAFRO綜合征治療的一線選擇。

3.4 免疫調節劑 沙利度胺是一種免疫調節劑，具有抗炎的作用，可以抑制多種細胞因子(IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α、VEGF等)的產生，但是相關的副作用如外周神經病變和便秘的情況明顯。來那度胺是新一代的免疫調節類藥物，其免疫調節和抗血管生成的作用較沙利度胺更強，而外周神經病變等不良反應更少[29]。多項臨床研究證實免疫調節劑沙利度胺和來那度胺治療MCD均有一定的效果[30-32]。Zhang等[18]報告，7例TAFRO綜合征患者中，有1例患者應用來那度胺聯合地塞米松治療后癥狀改善，實驗室檢查血小板計數和C反應蛋白水平恢復正常，CT檢查發現肝臟大小恢復正常且腫大的淋巴結縮小，達到完全緩解。

4 小 結

TAFRO綜合征是iMCD的一種特殊亞型，臨床罕見，其病因與發病機制尚未完全明確，IL-6和VEGF等引起的細胞因子風暴被認為與該病的發生、發展關系密切，主要表現為機體多系統的受累，臨床癥狀比經典的iMCD更為嚴重，且與經典的iMCD存在較大的差異。目前TAFRO綜合征尚無標準治療方案，以IL-6受體拮抗劑為基礎的聯合治療在治療效果上可能具有一定的優勢。加強對TAFRO綜合征發病機制的研究，可提高醫務工作者對該疾病的認識，有助于早期的診斷并給予積極的治療，進而改善患者的預后。