早產兒強化母乳喂養的研究進展

封華海 鐘丹妮

1 廣西醫科大學第一附屬醫院新生兒科，南寧市 530021；2 廣西玉林市紅十字會醫院新生兒科，玉林市 537000

【提要】 早產兒強化母乳喂養不僅能提供早產兒早期生長與發育所必需的營養物質，還能減少其住院期間的并發癥的發生，改善其遠期神經發育。母乳強化劑被強烈推薦給新生兒重癥監護病房中使用母乳喂養的早產兒，但關于何時添加更為安全并沒有一致意見，臨床實踐也存在很大差異。現就近年來早產兒母乳喂養的優勢、強化母乳的策略及其對早產兒生長與發育的影響和相關并發癥的研究進展進行綜述。

早產兒是指妊娠37周前出生的嬰兒。隨著近年來圍產技術與新生兒學科的發展，早產兒的救治成功率顯著升高，然而，早產兒生長與發育落后的問題依然嚴重[1]。早產兒特殊的解剖與生理特點，決定了其早期的營養支持應有別于足月兒。早產兒已錯過妊娠晚期積累營養物質的時期，所以在出生后尤其是住院期間，其營養需求量比足月兒大[2]。住院期間提供有效的臨床干預以改善早產兒營養狀況至關重要：除了改善早產兒的體重、頭圍等的早期線性增長外，還可以降低其遠期的神經系統發育障礙和成年后代謝性疾病發生風險。早產兒在住院期間的營養護理目標是促進體格和神經系統的健康生長，減少出生后6月內營養不良的遠期后果，包括對大腦發育的影響。因此，世界衛生組織推薦，對于出生體重很低的早產兒，強化母乳喂養十分必要[3]。根據2015年美國的一項調查，母乳強化劑(human milk fortifier，HMF)已廣泛應用于新生兒重癥監護室(neonatal intensive care unit，NICU)中的早產兒，超過90%的出生胎齡<32周或出生體重<1 500 g的早產兒使用HMF。2013年英國的一份報告稱，96家新生兒護理機構中有92家(96%)使用HMF[4]。盡管早產兒母乳喂養中應用HMF在國外已有30多年的歷史，但其在國內的應用時間尚短[5]，現有的強化母乳實踐方案并不能完全滿足早產兒的生長發育。本文就近年來對于早產兒母乳喂養的優勢、強化母乳喂養的策略及其對早產兒生長與發育的影響和相關并發癥的研究進展進行綜述，為臨床早產兒強化喂養提供依據。

1 母乳喂養的優勢與不足

美國兒科學會建議，所有早產兒都應接受母乳喂養[6]。 越來越多的證據表明母乳喂養更有助于早產兒的成長，并且對其代謝和神經系統發育均有積極影響[7]。母乳是早產兒早期腸內營養的最佳食物，除了具有特殊的免疫功能外，母乳還可以提供早產兒出生后前2～3年所需的多種營養，促進體格生長發育，降低壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、支氣管肺發育不良、敗血癥的發生率，建立免疫系統和腸道微菌群，減少青少年時期與成年后的高血壓、高血脂、胰島素抵抗和代謝綜合征的發生[8]。從胚胎期到出生后前2～3年，胎兒和嬰兒的神經元和膠質細胞分裂迅速，這段時間是大腦發育的最佳時期，易受內外環境的影響；隨著中樞神經發育，大腦重量也迅速增加，這一時期是短暫且不可逆的[9]。故早產兒早期的母乳喂養還能改善神經系統的遠期預后[10]。但是在早產兒住院期間，純母乳喂養不能滿足其快速生長的營養需求；有數據顯示，早產兒在住院期間多發育不良[11]。出院后發生宮外發育遲緩的早產兒在糾正年齡為(3.9±1.7)歲時，其體重、體長和頭圍小于同齡兒兩個標準差的比例分別為13.6%、12.6%和19.6%[12]。有研究表明，早產兒在NICU中生長緩慢會增加早產兒長期生長缺陷和發育遲緩的風險，5歲時的認知缺陷、注意力缺陷和8歲時的學習困難與出生后糾正年齡6個月內身體生長遲緩相關[13]。強化的母乳被推薦用于優化早產兒的營養攝入，彌補潛在的營養不足，促進早產兒的生長、骨骼成熟和神經系統發育[14]。

2 強化母乳喂養的策略

2.1 HMF種類 HMF是一種根據早產兒特殊生理需求而設計的營養強化劑，含有蛋白質、碳水化合物、礦物質(鈣、磷、鐵、鋅、錳、鎂、銅)、維生素和電解質等營養物質[15]。根據HMF性狀特點，可將其分為粉狀HMF和液態HMF，前者在不稀釋母乳的前提下能強化母乳營養成分，因此在臨床中較為常用。根據提取與生產方法，可將HMF分為兩類：一類通過加熱、冷凍干燥的方法從母乳中提取，由于加工工藝復雜、原料消耗量大、經濟成本高，在臨床上很少使用；另一種添加牛乳蛋白，奶源容易獲得，加工成本較低，目前已廣泛應用于新生兒病房[16]。在歐洲國家和美國，FM85(雀巢)和Enfamil(美贊臣)是常用的HMF。1983年，美贊臣推出了第一款復合配方的HMF，在發達國家應用了30多年。但是，到目前為止，我國還沒有自主研發的HMF，且在早產兒中應用HMF的時間還很短。

2.2 HMF的添加時機 關于強化母乳的添加時間和速度在國際上還未達成統一的標準，目前我國比較常用的是當母乳喂養達100 mL/(kg·d)時開始添加HMF。 Hair等[6]研究表明，當早產兒母乳占每餐喂養量大于50%時添加HMF較早期添加具有更好的耐受性，且可加速早產兒體重增加。2015年公布的加拿大極低出生體重兒喂養指南建議：早產兒不論胎齡，在母乳喂養量達100 mL /(kg·d)后均可開始添加HMF[1]。Belfort等[17]在一項隨機對照試驗中，采用早期強化[開始時為20 mL/(kg·d)]和晚期增強[開始時為100 mL /(kg·d)]干預研究對象，干預4周后發現，各組的蛋白質攝入量存在微小的差異，但人體測量指標(頭圍、身長、體重)差異并不明顯。這證明添加HMF的時間僅僅可影響嬰兒的早期蛋白質攝入量，并不會對嬰兒的生長與發育產生重要的影響。Alyahya等[2]認為根據目前的臨床數據無法得出一個添加HMF的最佳時間。根據我國早產兒HMF應用的專家共識，建議有HMF適應證的早產兒在其母乳喂養量達到50～80 mL/(kg·d)時開始添加HMF，并注意早產兒個體差異[1]。

2.3 HMF的添加方法 目前國外研究比較廣泛的添加方法有兩種，即標準化母乳強化和個體化母乳強化。標準化母乳強化是指不需精準明確早產兒的個體營養狀態差異，每餐添加固定量的HMF，最初為半量強化，即50 mL母乳加入0.5 g HMF，3～5 d后如無不耐受則添加全量HMF。個體化母乳強化分為目標強化和調整強化：目標強化是指根據所用母乳中成分的測定和分析結果，添加不同量的HMF，使得強化后的母乳基本達到能滿足早產兒個體所需的營養要求；調整性強化是根據早產兒體內尿素氮測定結果來判斷其所需的蛋白質量，定期調整HMF的攝入量，以維持蛋白質平衡。國內使用HMF時間較短，缺乏針對不同的強化方法對早產兒生長與發育影響的多中心對照研究。沒有條件分析母乳成分的醫療單位可以優先采用標準母乳強化[18-19]。使用母乳喂養的早產兒比使用配方奶喂養的早產兒生長緩慢，且來自不同母體的母乳的宏觀營養素存在差異，這種差異在采用標準化母乳強化后仍然存在，這可能導致營養不足或過剩。營養不足可引起早產兒生長受限，營養過剩可增加其成年后代謝性疾病的發生風險，而個性化母乳強化可以優化早產兒蛋白質和能量的攝入[20]。

Moro等[21]證明了可調節強化策略可以為早產兒提供更高的蛋白質攝入量和更好的生長條件。然而，Maas等[22]評估了補充不同水平腸內蛋白質對母乳喂養的早產兒生長的影響，對比標準強化組和個體強化組后發現，兩組在新生兒并發癥、通氣支持、氧氣需求或藥物使用方面差異均無統計學意義。Quan等[14]發現血尿素氮水平易受腎功能和體液變化的影響，故單純以血尿素氮水平作為決定HMF劑量的指標可能存在爭議。Halleux等[20]建議采用更適宜的營養強化方案來改善早產兒的營養攝入、生長與發育。

我國早產兒使用HMF的專家共識建議，對標準化母乳強化喂養過程中生長狀況不理想的早產兒，應根據其身體生長速度、生長水平、母乳組成和營養代謝指標采取個體化母乳強化來提高其營養水平[1]。

3 強化母乳喂養對早產兒生長與發育的影響

早產兒對蛋白質、熱卡、礦物質和電解質的需求量比足月兒大，并且這種需求差別在出生后四周更明顯。由于母乳中大腦快速生長和發育所必需的營養物質含量急劇下降[3]，出生后4周到出院期間，早產兒容易出現營養不足和生長受限[20]。親母母乳喂養和捐獻母乳喂養均不能滿足早產兒營養需求。 Lapillonne等[23]認為蛋白和脂肪攝入與早產兒生長速度之間存在顯著相關性。早期強化母乳喂養可以提高母乳的蛋白質和能量水平，從而提高極低出生體重早產兒的體重和頭圍生長速度，同時適當攝入維生素D可以促進其骨礦化速度，避免出現低血磷和高血鈣，減少兒童成長期代謝性骨病的發生[24]。

Cochrane數據庫的一項系統綜述顯示了不同的觀點，與未強化母乳喂養相比，強化母乳喂養可促進早產兒體重、體長和頭圍的增加，但在骨礦化和神經發育方面無明顯差別[11]。早產兒需要高蛋白能量比才能在不增加脂肪的情況下趕上其宮內正常生長速度，而這種生長速度應該集中在身高和瘦體重上[16]。強化母乳喂養的早產兒的生長質量和速度均有別于宮內最佳的胎兒生長特點，他們的生長速度也比使用配方奶粉喂養的早產兒慢[25-27]。生長緩慢會增加NICU患兒遠期生長缺陷和發育遲緩的風險[11]。然而，Belfort等[17]指出：與接受配方奶粉喂養的早產兒相比，接受強化母乳喂養的早產兒在出院時體重增加和頭部生長速度均較慢，但母乳中存在的特定營養素或其他因素有利于早產兒大腦的發育，而不影響其體重增加或頭部生長。

4 強化母乳喂養的并發癥

早產兒的消化道發育不成熟和長時間腸外營養支持與嚴重的疾病相關，如膿毒癥、NEC、膽汁淤積癥、宮外發育遲緩等。母乳不僅提供營養支持，還提供免疫支持、促進器官發育[24]。Ochoa等[28]的一項關于超低出生體重兒喂養的研究發現，親母母乳和捐獻母乳的使用與NEC的低發生率、更好的喂養耐受性、更短的住院時間和更低的住院費用相關。Taylor等[29]發現母乳喂養的嬰兒NEC和敗血癥的發生率均較低，并且在縮短住院時間、改善神經系統發育方面更有優勢。但關于母乳喂養能否降低早產兒視網膜病變發生風險目前尚無統一結論。

強化母乳喂養是滿足早產兒出生后數周營養需求和避免嚴重并發癥、不良后果的有效策略。雖然強化母乳喂養對早產兒的喂養耐受性沒有不良影響[30]，但不同的強化母乳喂養對早產兒腸道成熟指標和胃腸道炎癥指標的影響仍需要進一步研究[31]。Miller等[19]研究發現，在母乳中添加HMF和額外的水解蛋白會增加母乳的滲透壓，并且這種滲透壓會隨著時間的延長而增加，當需要更高劑量的HMF以避免胃腸道問題時，應評估高滲的風險。HMF可使母乳滲透壓升高，胃排空減慢，胃潴留增加，導致早產兒喂養不耐受和NEC。Gupta等[32]研究發現母乳滲透壓可隨HMF劑量的增加而升高，但仍處于安全范圍內。強化后的母乳滲透壓升高主要發生在HMF添加后2 h內。一項加拿大的研究結果顯示，強化前的母乳滲透壓為(298±7) mOsm/kg[14]，HMF添加后其滲透壓可達(436±13)mOsm/kg[20]。最近的系統回顧顯示，沒有證據表明新生兒腸內營養中300～500 mOsm/kg的滲透壓與不良胃腸結局存在關聯[33]。

Hair等[6]研究發現適當強化母乳喂養的早產兒的體格生長與發育改善較未強化母乳喂養的早產兒更顯著，而住院時間、機械通氣天數和氧療時間、NEC發病率明顯優于未強化母乳喂養的早產兒。強化母乳喂養的早產兒如果采用配方奶或混合奶喂養，更容易出現支氣管肺發育不良和早產兒視網膜病變[34]。

5 結 語

綜上所述，強化母乳喂養不僅能提供早產兒早期生長發育所必需的營養物質，還可以促進其胃腸道成熟，降低膿毒癥、NEC、宮外發育遲緩的發生率，改善遠期神經發育，減少成年后心血管和代謝綜合征的發生。HMF被強烈推薦給NICU中使用母乳喂養的早產兒，但何時添加更為安全并沒有一致意見，實踐結果也存在很大差異。我國早產兒HMF應用的專家共識建議，在有HMF適應證的早產兒母乳喂養量達到50～80 mL/(kg·d)時可開始使用HMF，并注意早產兒個體差異。今后還需要更多的隨機臨床試驗來評估早產兒強化母乳喂養的有效性和安全性，以指導喂養實踐。