血漿中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白水平 與冠心病病變嚴重程度的相關性研究

孫 賢

（徐州市中心醫院心血管內科，江蘇 徐州 221009）

冠心病發病因素復雜，可能與年齡、血脂異常、糖尿病、超重或肥胖、不健康飲食、飲酒等因素有關，以胸悶、胸痛、活動后加重為典型癥狀，在動脈粥樣硬化的基礎上，心肌供氧與需氧量失衡是引起心肌缺血缺氧，導致冠心病發生的病理生理基礎，而中性粒細胞參與這一炎癥反應[1]。中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（NGAL）屬于小分子分泌性蛋白，由中性粒細胞激活后釋放入血，在巨噬細胞和心肌細胞中均有表達，并可與基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）結合，阻斷MMP-9與金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）結合，使MMP-9蛋白水解酶活性增強，參與不穩定動脈粥樣硬化斑塊形成，可能影響心血管疾病的發生、進展[2]。Gensini積分是根據造影結果定量評定每支冠脈血管病變狹窄程度，評分越高表示患者冠脈病變越嚴重[3]。為進一步評估NGAL與冠心病病變嚴重程度的相關性，本研究選取了68例冠心病患者及50例經冠脈造影檢測正常的人群，對其進行血漿NGAL水平檢查，并對其進行分析，旨在為臨床診治冠心病提供新的思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年5月至2022年5月就診于徐州市中心醫院的68例冠心病患者（其中單支病變28例，雙支病變17例，三支病變23例）進行前瞻性研究，按照臨床癥狀與造影結果分為穩定型心絞痛（stable angina pectoris，SAP）組（33例）與急性冠脈綜合征（acute coronary syn-drome，ACS）組（35例），另選擇50例同期因胸痛、胸悶入院且經冠脈造影檢測正常的人群，將其設為對照組。其中對照組研究對象中男性34例，女性16例；年齡50～79歲，平均（62.21±4.38）歲；體質量指數（BMI） 18～29 kg/m2，平均（23.41±2.10） kg/m2；合并癥：高血壓32例，糖尿病10例。SAP組患者中男性23例，女性10例；年齡51～78歲，平均（62.45±4.46）歲；BMI 18.5～28.5 kg/m2，平均（23.42±2.14） kg/m2；合并癥：高血壓22例，糖尿病8例。ACS組患者中男性23例，女性12例；年齡52～81歲，平均（62.51±4.50）歲；BMI 19～28.5 kg/m2，平均（23.51±2.12） kg/m2；合并癥：高血壓25例，糖尿病9例。3組研究對象一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：68例冠心病患者均符合《臨床冠心病診斷與治療指南》[4]中的相關診斷標準者；均經冠狀動脈造影檢查確診者，至少有1根冠狀動脈狹窄≥ 50%；存在胸悶、胸痛等癥狀者等。排除標準：存在自身免疫性疾病者；有器官移植病史者；有感染性疾病者；合并嚴重心力衰竭疾病者；合并惡性腫瘤者；行腹膜透析、血液透析治療者等。本研究經院內醫學倫理委員會審核批準，且所有納入研究的對象均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血漿指標檢測 所有研究對象采血前均禁食8～10 h，采集其空腹外周靜脈血5 mL，抗凝后于室溫下靜置30 min，以4 000 r/min的轉速離心5 min，提取血漿，保存于 -80 ℃環境中待檢。使用酶聯免疫吸附實驗法測定血漿NGAL水平，試劑盒購自丹麥Bio Porto公司。

1.2.2 冠脈血管病變程度 根據所有研究對象動脈造影結果，采用Gensini積分系統[5]定量評定冠脈血管病變程度，狹窄程度為0%～25%為1分；26%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%為32分；病變部位×相應系數（右冠狀動脈近、中、遠段和后降支均×1；左回旋支近段×2.5，中段×1.5，遠段和后降支均×1，后側支×0.5；第一對角支×1；第二對角支×0.5；左前降支近段×2.5，中段×1.5，遠段×1；左主干病變×5），Gensini總分為各節段冠脈評分之和。

1.3 觀察指標 ①比較對照組、SAP組、ACS組3組研究對象血漿NGAL水平與Gensini總分的差異。②比較不同病變支數冠心病患者血漿NGAL水平與Gensini總分的差異。③采用Pearson分析血漿NGAL水平與Gensini總分之間的相關性。④繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析血漿NGAL評估冠心病病變嚴重程度的價值。

1.4 統計學方法 應用SPSS 21.0統計學軟件分析數據，計量資料采用(±s)表示，兩組比較采用t檢驗，多組間比較用單因素方差分析；相關性分析用Pearson分析，用Medcalc軟件對數據行ROC曲線分析，并計算曲線下面積（AUC），AUC ＞ 0.9時提示準確性較高，0.7～0.9時提示有一定準確性，0.6～0.7時提示準確性較低，＜ 0.5提示無診斷價值，越接近于1提示診斷準確性越高。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組研究對象血漿NGAL水平與Gensini總分比較 ACS組患者血漿NGAL水平與Gensini總分均高于SAP組、對照組，且SAP組高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 3組研究對象血漿NGAL水平與Gensini總分比較( ±s)

表1 3組研究對象血漿NGAL水平與Gensini總分比較( ±s)

注：與對照組比，*P＜0.05；與SAP組比，#P＜0.05。NGAL：中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白；SAP：穩定型心絞痛；ACS：急性冠脈綜合征。

組別 例數 血漿NGAL(ng/mL) Gensini總分(分)對照組 50 25.89±4.67 3.10±0.89 SAP組 33 34.10±5.08* 20.52±3.76*ACS組 35 42.82±6.95*# 38.10±6.80*#F值 96.533 708.816 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.2 不同病變支數冠心病患者血漿NGAL水平、Gensini總分比較 三支病變患者血漿NGAL水平與Gensini總分均高于單、雙支病變者，且雙支病變患者高于單支病變者，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 不同病變支數冠心病患者血漿NGAL水平、 Gensini總分比較( ±s)

表2 不同病變支數冠心病患者血漿NGAL水平、 Gensini總分比較( ±s)

注：與單支病變比，△P＜0.05；與雙支病變比，▲P＜0.05。

病變支數 例數 血漿NGAL(ng/mL) Gensini總分(分)單支病變 28 27.15±4.88 19.65±3.45雙支病變 17 39.74±6.05△ 27.42±7.85△三支病變 23 48.66±7.78△▲ 42.61±5.67△▲F值 75.516 108.761 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.3 血漿NGAL水平與Gensini總分相關性分析 經Pearson分析顯示，血漿NGAL水平與Gensini總分呈正相關（r= 0.742，P＜0.05）。

2.4 血漿NGAL水平評估冠心病病變嚴重程度的價值 經ROC曲線分析血漿NGAL水平對冠心病病變嚴重程度的評估價值發現，AUC為0.951，95%CI值為0.903～0.998，靈敏度為91.30%，特異度為77.80%，見圖1。

圖1 血漿NGAL水平評估冠心病病變嚴重程度的ROC曲線圖

3 討論

冠心病是因冠狀動脈受多種因素影響而出現粥樣硬化，促使血管管腔狹窄甚至閉塞，或冠狀動脈壁出現粥樣硬化，降低冠狀動脈血流量，減少冠狀動脈供應心肌的血量，促使心臟缺血，可導致心肌缺乏營養、萎縮，促使其發生痙攣，引起心排血量減少、心律失常，進而誘發心力衰竭，甚至死亡[6]。冠心病具有治療難度大、發病率高、預后較差等特點，早期準確評估患者冠狀病變嚴重程度，指導臨床制定相應的治療措施干預，對改善患者預后至關重要[7]。

炎癥反應與動脈粥樣硬化發生、斑塊破裂關系密切，而動脈粥樣硬化斑塊破裂在冠心病發生、進展中扮演著重要的作用。NGAL在中性粒細胞、腎小管上皮細胞、平滑肌細胞中正常表達，而血液中NGAL的提升與動脈粥樣硬化、腎衰竭等系統性炎癥反應相關，其可與細胞表面的受體相互作用，生物功能多樣化，可參與細胞分化、胚胎發育、免疫與炎癥反應、信號轉導、細胞凋亡、腫瘤形成與轉移等多種病理生理過程，相關研究表明，冠狀動脈病變程度、冠狀動脈粥樣斑塊穩定性均與血液中NGAL相關，其與冠心病的發生呈顯著的正相關關系[8-9]。Gensini評分是評估冠脈病變程度的常用指標，判斷結果相對真實、客觀，可根據冠脈造影結果評估出患者血管狹窄 程度。

本研究中，ACS組患者血漿NGAL水平與Gensini總分均高于SAP組、對照組，且SAP組高于對照組；三支病變患者血漿NGAL水平與Gensini總分均高于單、雙支病變者，且雙支病變患者高于單支病變者，這表明血漿NGAL水平與冠心病患者粥樣斑塊的穩定性及病情嚴重程度均呈正相關，且可隨著病變支數的增加而升高。血漿NGAL能夠調節炎癥反應，在血管損傷早期，MMP-9的蛋白降解作用可能是血管損傷修復的重要基礎，后期由于炎癥的持續刺激及應激產生大量NGAL，可增強基質金屬蛋白酶活性，使斑塊不穩定，易于破裂，進而導致冠心病患者病情逐漸加重，發生ACS[10-11]；而本研究中通過Pearson分析顯示，血漿NGAL水平與Gensini總分呈正相關，也更進一步證明了血漿NGAL水平與冠心病患者病情嚴重程度具有顯著的相關性。

此外，本研究通過ROC曲線分析血漿NGAL水平對冠心病病變嚴重程度的評估價值發現，AUC為0.951，95%CI值為0.903～0.998，靈敏度為91.30%，特異度為77.80%，表明冠心病患者NGAL水平明顯增高，其可作為預測冠心病病變嚴重程度的一個新的生物標志物。NGAL可結合MMP-9，抑制MMP-9與TIMP-1的結合，保護MMP-9酶的活性，抑制MMP-9失活，延長膠原降解時間，降低斑塊穩定性，進一步引起心肌梗死或不穩定型心絞痛等急性心血管事件，加重患者病情嚴重程度[12]。但冠狀動脈斑塊破裂時可引起心肌細胞缺血、壞死，隨著白細胞介素-1 （IL-1）、內皮素-1（ET-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等各種促炎分子刺激，可增加機體NGAL表達；而NGAL還可促使核因子κB（NF-κB）通路活化，并促使TNF-α、白細胞介素-6（IL-6）等多種炎癥介質釋放，致使免疫細胞極化，加劇機體炎癥反應，形成惡性循環，導致患者心肌損傷加重，也會加重患者病情嚴重程度[13-14]。

綜上，冠心病患者NGAL水平明顯增高，且其水平會隨著患者病變程度增加而升高，可將其作為評估冠心病患者病變嚴重程度的常用指標；但受本研究樣本量及觀察指標少的因素影響，可能導致結果存在一定偏倚，后期仍待臨床擴大樣本量與觀察內容，進一步對比分析。