妊娠合并不同類型子宮腺肌病對母兒結局的影響

劉 萍,馬麗麗，宋風麗

子宮腺肌病是生育年齡女性常見的婦科良性疾病，臨床表現為月經量增多和(或)繼發性痛經，漸進性加重，生育期女性發病率達6.2%～13%，大于40歲女性高達27.9%[1]。近年來隨著部分女性推后婚育年齡，計劃生育政策的放開及生殖醫學技術的發展，高齡孕婦比例較往年升高，導致孕婦中合并子宮腺肌病患者比例相應升高。而目前研究顯示，合并子宮腺肌病孕婦可能與早產、子癇前期、小于胎齡兒、活產率下降等不良妊娠結局相關[2-8]，這就對產科醫師提出更高的挑戰。子宮腺肌病為子宮內膜侵入子宮肌層，損毀連接帶區，根據病灶位置分為彌漫型和局灶型腺肌病[9]，而不同類型子宮腺肌病是否均產生不良妊娠結局，且兩者之間是否存在差異，是需要產科醫師關注的問題。本文通過回顧性隊列研究，探討不同類型子宮腺肌病對孕婦不良妊娠結局的影響，以期為婦產科醫師提供更確切的子宮腺肌病孕婦圍生期的管理依據，并為廣大腺肌病育齡期女性提供更積極精準的孕產期管理及產前咨詢。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過我院信息系統設置檢索條件為“子宮腺肌病合并妊娠”，時間范圍2012-05-01至2022-04-30，并且嚴格按照入排標準入組病例，其中彌漫型子宮腺肌病94例為觀察組A，局灶型子宮腺肌病91例為觀察組B，再選擇與A組、B組同一分娩日期但未合并腺肌病分娩孕婦，以1∶4隨機入組的740例為對照組。本研究經本院倫理委員會批準(批號：4202205418)。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 觀察組A和B入組符合以下任一標準：(1)超聲診斷標準，存在以下兩種或兩種以上特征，肌層增厚、肌層囊腫、線性條紋、高回聲島或子宮內膜-肌層交界區不規則增厚[10，11]。局灶型子宮腺肌病為僅存在于子宮肌壁局部。而彌漫型子宮腺肌病的是在子宮壁內多個部位存在不明確的病變，通常分散在子宮肌層內，而不是形成局限性病變[12]。(2)MRI診斷標準[13]。(3)未被超聲或MRI診斷的無癥狀者，通過術中所見增大的球形子宮，肌纖維缺乏彈性，可表現為局灶不對稱或彌漫對稱。年齡要求20～40歲。

1.2.2 排除標準 (1)多胎妊娠；(2)唐氏篩查高危和(或)羊水穿刺胎兒染色體異常；(3)超聲排查提示胎兒畸形；(4)慢性高血壓合并妊娠；(5)糖尿病合并妊娠；(6)子宮畸形；(7)宮頸機能不良；(8)妊娠間隔短于18個月；(9)吸煙；(10)早產史；(11)子宮腺肌病手術史。

1.3 觀察指標 三組一般資料，包括年齡、體重指數(BMI)、孕周、孕次、產次、新生兒體重；不良妊娠結局包括早產、子癇前期、產后出血、難治性產后出血、輸血、ICU入住情況、低出生體重兒、新生兒住院情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。連續型變量不符合正態分布，采用M(Q1,Q3)進行統計學描述，并采用Mann-WhitneyU檢驗進行比較。對于分類變量,采用例數和百分率進行統計學描述，采用χ2檢驗進行比較。對預后等計數資料組間比較采用Kaplan-Meier乘積極限法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料比較 觀察組A、B與對照組一般基線資料比較，包括年齡、BMI、孕周、孕次、產次、新生兒體重無統計學差異(P>0.05，表1)。

表1 觀察組A、B與對照組一般基線資料比較 [M(Q1,Q3)]

2.2 母兒結局比較 與對照組比較，觀察組A子癇前期、未足月胎膜早破、早產、低出生體重兒發生率增高，而觀察組B并不增高相應發生率；與對照組比較，觀察組A+B子癇前期、早產、低出生體重兒發生率、保胎治療率、產后出血率、難治性產后出血率、輸血率及ICU入住率、新生兒住院率均明顯增高；與觀察組B比較，觀察組A早產、子癇前期及保胎治療發生率明顯增高。與對照組比較，不論是觀察組A或者B，還是A+B，產后出血率、難治性產后出血率、輸血率及ICU入住率均明顯增高，但觀察組A與B之間均無統計學差異(表2)。

表2 觀察組A、B與對照組不良母兒結局比較 (n;%)

3 討 論

3.1 妊娠合并子宮腺肌病臨床數據的來源 本文主要針對不同類型子宮腺肌病對妊娠結局的影響進行回顧性隊列研究，因此，為了盡量減少混雜因素干擾，我們在排除標準中盡量排除了導致母兒不良結局的諸多風險因素，同時為了減少對照組病例的選擇偏倚，還通過檢索醫院信息系統，選擇與觀察組A和B同日期分娩的、年齡匹配的非腺肌病病例，同時遵循同一入排標準，對對照組病例進行嚴格篩選，以保證研究數據的全面性、客觀性。

3.2 妊娠合并不同類型腺肌病的不良妊娠結局

3.2.1 子癇前期 由于子宮腺肌病為子宮內膜侵犯肌層，結合帶不同程度的缺損及功能障礙，在孕8～14周，胎盤床螺旋動脈重構障礙，表現為不同程度的胎盤淺著床，胎盤缺氧觸發線粒體功能障礙及損傷，從而啟動氧化應激反應[14]，氧化應激通過釋放TNF-α、IL-6、IL-10、CRP引發全身內皮損傷及血管內炎癥[15]。據研究報道，子宮腺肌病子宮動脈阻力增加[16]，形成妊娠子宮的絨毛間隙低灌注，導致胎盤血管床低氧狀態，啟動局部氧化應激反應[17]。子宮腺肌病的病灶中內膜細胞軸突結構改變，引發大量巨噬細胞局部浸潤，除吞噬外還釋放TNF-α、IL-6等免疫因子，從而啟動了細胞及體液免疫。總之，子宮腺肌病誘發子癇前期是一個較為復雜的病理生理過程，啟動了氧化應激、免疫因子、炎癥因子等一系列機體反應，從而增高子癇前期發病率。日本一項研究報道子宮腺肌病合并妊娠中，子癇前期風險較非腺肌病明顯增加(18.3%vs.1.2%，OR：21.0,95%CI:4.8～124.5)[18]；愛爾蘭一項Meta分析提示，子宮腺肌病患者妊娠后子癇前期高風險(OR：4.35，95%CI:1.07～17.72，P=0.042)[19]，而子癇前期又是早產的獨立危險因素，其危險值增加3.2～7.8倍[20]。子癇前期中早產率升高[21，22]，尤其是小于32周早產風險增加[23]。本研究中觀察組A+B(彌漫型+局灶型子宮腺肌病)較對照組子癇前期風險增加，其中彌漫型子宮腺肌病風險增加明顯，而局灶型子宮腺肌病并不增加風險，故兩個亞型之間存在明顯差異，提示我們彌漫型子宮腺肌病在妊娠過程中，更易發生子癇前期，臨床工作中需要更多關注。

3.2.2 早產 早產是新生兒發病率和病死率的主要決定因素之一，新生兒死亡的27%直接原因是早產[24]。子宮腺肌病中由于子宮螺旋動脈重塑障礙，局部淋巴細胞、巨噬細胞增多，誘發的炎癥因子、前列腺素釋放增加，導致子宮內膜容受性下降，同時免疫系統激活導致子宮內膜局部和全身強烈炎癥反應。同時子宮肌細胞纖維化明顯，延展性下降，隨孕周增加宮內壓力升高[25]，均為導致早產的原因。此外，局部孕激素受體下降，均可增高早產率，諸多研究提示子宮腺肌病患者早產率增高[19,26，27]。本研究中無論觀察組A+B(彌漫型+局灶型子宮腺肌病)與對照組比較，還是兩個亞組分別與對照組比較，妊娠過程中保胎治療風險均明顯增高，但其中彌漫型腺肌病更易發生未足月胎膜早破(preterm PROM，PPROM)、早產，而局灶型子宮腺肌病發生未足月胎膜早破風險并不高，保胎成功率相對較高。故彌漫型子宮腺肌病發生先兆早產，需要給予更積極的保胎措施，以減少早產發生。

3.2.3 產后出血 由于子宮腺肌病局部病灶中巨噬細胞增多，并釋放炎癥介質，因此，子宮腺肌病是引起子宮內膜炎癥的獨立危險因素[28]；并且炎癥反應及免疫反應導致子宮平滑肌細胞增生肥大[9]，甚至發生嚴重纖維化[29]，從而影響子宮平滑肌收縮：以上兩個因素為導致產后出血的主要因素。有研究報道，子宮腺肌病孕婦中發生嚴重產后出血率為25%，其中因難治性產后出血導致失血性休克而切除子宮1例[30]。本研究中無論觀察組A+B(彌漫型+局灶型子宮腺肌病)與對照組比較，還是兩個亞組分別與對照組比較，發生產后出血、難治性產后出血風險增高，輸血率及ICU入住率也明顯增高。可見無論是彌漫型還是局灶型子宮腺肌病，均易導致產后出血，尤其是難治性產后出血危及孕產婦安全，提醒產科醫師對此類患者孕期及圍生期管理中，應做好產后出血高危人群的積極預防和有效處理。

3.2.4 低出生體重兒 如前所述，子宮腺肌病患者胎盤螺旋動脈重構障礙導致胎盤淺著床，且由于病灶局部大量巨噬細胞及炎癥因子浸潤，導致胎盤功能受限，肌細胞纖維化使宮腔擴張受限，均可導致低出生體重兒，增高新生兒住院率。臨床研究報道，子宮腺肌病合并妊娠患者中，低出生體重兒明顯增加[25,27]。本研究中觀察組A+B較對照組發生低出生體重兒和新生兒住院風險增高，其中低出生體重兒以彌漫型腺肌病為著，而局灶型風險并不大，故提示彌漫型子宮腺肌病妊娠管理中需要密切關注胎兒生長發育情況，以降低新生兒患病率和住院率。

3.3 本研究的局限性 本研究為回顧性隊列研究，只能通過醫院信息系統在既往病例中檢索數據，應該設計為前瞻性隨機對照研究，包含相關炎癥因子、免疫因子，以更科學地證實子宮腺肌病導致妊娠不良結局的因果關系。再者由于部分子癇高風險孕婦在孕期已口服阿司匹林降低子癇前期發病率，所以，本研究未將此因素納入其中，很有可能在一定程度上弱化了子癇前期及早產的風險。

總之，子宮腺肌病導致不良妊娠結局的風險增加，包括妊娠高血壓、早產、低出生體重兒發生率升高，所以，提醒廣大產科醫師在妊娠風險等級評估中，應將子宮腺肌病合并妊娠納入妊娠風險等級評估，并作為高危妊娠管理，要特別關注胎兒宮內生長情況[31]，并建議建立子宮腺肌病專病數據，提高診療和隨訪的規范性，并予以必要的相關干預措施，方可改善妊娠結局[32]。