晶狀體內Aβ1-42 濃度與老年性白內障患者術后抑郁傾向的相關性

趙美一，閆 星，奚春花

抑郁是老年人生活中一種常見的情感障礙，嚴重影響生活質量甚至導致死亡，但其病因尚不十分清楚[1]。老年性白內障患者術后抑郁的發生率較高，但癥狀隱匿，與阿爾茨海默病早期階段的臨床表現類似，主要表現為情感低落[2, 3]。患者常因過度關注和主動要求治療軀體不適的癥狀，而否認或忽視抑郁等情感障礙[3]。

老年性白內障是指中老年開始發生的晶狀體混濁，與衰老過程中晶狀體的氧化損傷、蛋白質變性沉積等有關，其患病率隨年齡增長明顯增高[4]。隨著氧化系統和抗氧化系統之間的平衡被打破，人體內源性活性氧引起的蛋白質、脂類和DNA損傷開始積累[5]。β-淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)是一種與細胞衰老和氧化損傷密切相關的蛋白。既往研究發現老年患者發生抑郁及認知功能障礙與血清和腦脊液中Aβ1-42 濃度變化相關[6,7]，也有研究發現血清Aβ濃度與術后認知功能障礙及抑郁無明顯相關性或僅在術后某一時間點有相關性[8,9]。腦脊液抽取操作難度大、創傷大、并發癥多，而血液受禁食水情況等影響大、濃度測定準確性差。

目前暫無老年性白內障患者術后抑郁傾向等情感障礙與晶狀體內Aβ1-42濃度之間相關性的研究。本研究采取老年性白內障患者的晶狀體進行Aβ1-42濃度測定，標本為手術中摘除拋棄的變性的晶狀體組織，探索老年性白內障患者晶狀體內Aβ1-42 濃度和術后抑郁傾向的相關性。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2021年1月1日至12月31日在我院行白內障超聲乳化聯合人工晶狀體植入手術，符合入選標準的、長期居住于北京地區的老年性白內障患者。入選標準：(1)ASA分級為Ⅰ～Ⅲ級；(2)首次行眼部手術；(3)年齡60～75歲，文化程度達到小學及以上教育水平，凝血機制正常。排除標準：(1)心肺功能差、伴糖尿病和高血壓、腦血管疾病或其他嚴重的全身系統性疾病；(2)有雙眼失明、偏癱、失語、癡呆、認知障礙及其他神經、精神疾病；(3)患者及其家屬不同意參與該試驗。本研究經北京同仁醫院倫理委員會批準(TRECKY2013-011)，患者均獲得書面知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 收集患者一般資料，包括性別、年齡、手術眼別、工作地、居住地、受教育程度等；術前和術后1周進行MMSE量表和患者健康問卷(patient health questionnaire-9，PHQ-9)測試、聽覺詞語學習測驗(auditory verbal learning test,AVLT)，如實記錄各項數據。眼科醫師在白內障手術中剝離手術眼部分晶體組織，并收集保存于液氮中凍存待測Aβ1-42蛋白含量。所有評估工作由接受過培訓的同一人完成。

1.2.1 MMSE 該量表是目前國際上使用最普遍的認知功能障礙篩查工具之一[10]。該量表包括時間與地點定向、語言(復述、命名、理解指令)、計算、即時記憶與延遲記憶、結構模仿等10個項目，耗時5～10 min。評分標準：滿分30分，≤ 23分為認知功能缺陷。輕度認知損傷成績參考值：24～27分。

1.2.2 AVLT 檢查者仔細朗讀出12個詞語，每個詞語2 s，請受試者聽完后立即回憶。在事先提醒需要回憶的情況下連續學習并回憶3次。詞語的選擇：12個詞語均為具體名詞，無同音字、無同形漢字、無假詞、詞語難度全部在小學課本范圍內。選擇的12個詞語可分為3類，每類4個。記錄AVLT短時記憶分數：3次回憶正確詞語數之和，滿分為36分。

1.2.3 PHQ-9 該量表是一個常用的自我評定抑郁狀態的工具，能夠簡單、快速、有效、可靠地篩查和評估抑郁癥嚴重程度[11]。共有9個條目，包含愉快感喪失、心情低落、睡眠障礙、精力缺乏、飲食障礙、自我評價低、集中注意力困難、動作遲緩、消極觀念等9個抑郁癥狀。患者需根據最近2周內自身實際情況進行選擇，包括4個選項，每個選項的分值如下：完全不會=0分，有幾天=1分，一半以上的天數=2分，幾乎每天=3分，量表最高分值為27分。診斷標準：0～4分為無抑郁，5～9分為輕度抑郁，10～14分為中度抑郁，15分以上為重度抑郁。患者術后第7天的PHQ-9量表得分0～4分為無術后抑郁傾向，5分及以上為有術后抑郁傾向。

1.2.4 Aβ1-42 采用人Aβ1-42酶聯免疫吸附法檢測晶狀體內Aβ1-42蛋白的濃度，試劑盒由北京方程生物科技有限公司提供。所有樣本由專人負責檢測，一次完成。因既往無晶狀體內Aβ1-42 濃度測定的相關報道，以本試驗中測得的濃度中位數為界分組，即≤中位數為低濃度，>中位數為高濃度。中位數不受偏大和偏小數的影響，可以有效排除個別變動較大數據的影響。

2 結 果

2.1 一般情況 共80例患者進入研究，排除MMSE量表≤23分(術前癡呆)17例，因術后失訪等其他各種原因無法完成測試者23例，最終入選40例。其中男16例(40%)，女24例(60%)；年齡60～75歲，平均(67.3±4.2)歲。患者晶狀體內Aβ1-42蛋白濃度中位數為50.00 pg/ml，均數為58.14 pg/ml，標準差為17.65 pg/ml，最大值為111.37 pg/ml，最小值42.86 pg/ml，上下四分位數依次為60.89、46.45 pg/ml，以50 pg/ml分組，即≤50 pg/ml 為低濃度，>50 pg/ml為高濃度。術后7 d有抑郁傾向的有20例(50.0%)。有抑郁傾向的患者晶狀體內Aβ1-42蛋白濃度[(67.78±20.31)pg/ml]明顯高于無抑郁傾向的[(48.51±5.68)pg/ml]，差異有統計學意義(t=4.086，P<0.001)。

2.2 單因素Logistic回歸分析影響術后抑郁傾向的因素 晶狀體內Aβ1-42 濃度(OR=16.000, 95% CI:3.398-75.345,P<0.001)與術后抑郁傾向有明確的相關性。性別、年齡、手術眼、工作地、居住地、MMSE得分、AVLT 得分與術后抑郁傾向之間均無顯著相關性(表1)。

表1 單因素Logistic回歸分析老年性白內障影響術后抑郁傾向的因素

2.3 多因素Logistic回歸分析術后抑郁傾向的影響因素 晶狀體內Aβ1-42 濃度為術后抑郁傾向的獨立危險因素(P<0.001)，而年齡、MMSE得分、AVLT 得分不是術后抑郁傾向的影響因素(P>0.05，表2)。

表2 基于多因素Logistic回歸分析老年性白內障患者術后抑郁傾向的影響因素

3 討 論

本研究中老年性白內障患者的術后抑郁傾向發生率高達50%，遠遠高于普通人群。既往研究指出患有白內障的老年人出現抑郁的風險更高[12,13]，與我們的研究一致。此外，抑郁會促使老年性白內障患者術后病情惡化，增高病死率[14]。老年性白內障患者抑郁傾向發生率高可能與長期視覺功能障礙，與外界封閉隔絕，與人交流減少有關[15]。此外眼科疾病造成的自理能力下降、治療費用造成的經濟負擔加重等因素均有可能加劇老年患者的抑郁傾向。

既往研究中居住地為國內農村的人群抑郁傾向比例遠大于城鎮，可能的原因包括農村經濟和信息不發達，子女對老年人的陪伴較少，老年人的體力負擔較重，同時農村老年人心理健康知識欠缺，因而缺乏相應的情感寄托與情緒疏解[16]。本研究中居住地與術后抑郁傾向發生率無顯著差異，可能由于樣本量較小、北京地區整體經濟及醫療水平較發達且城鄉發展較均衡。

MMSE量表的涵蓋項目全，具有明顯的優點，可以多維度了解患者心理狀態，沒有主觀因素干擾，患者配合度高[10]。本研究中，晶狀體內Aβ1-42濃度>50 pg/ml的老年人群里，MMSE量表得分較低，其中居住地為農村的患者所占的比例大于城鎮，可能的原因為農村老年人文化水平較低，其計算能力及語言能力等較差。

近年來，有許多關于Aβ1-42與神經系統疾病相關性的研究。Aβ1-42是Aβ的一個亞型，是β-和 γ-分泌酶水解淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)生成的一種多肽，大部分與伴侶蛋白分子結合，少數為游離狀態。生理狀態下，Aβ可由多種細胞產生，可在血液和腦脊液等組織中被檢測出。APP、Aβ 蛋白酶、Aβ結合蛋白、Aβ 的寡聚化、Aβ的清除和跨血腦屏障等因素均會影響Aβ 的濃度。Aβ 沉積可導致血管壁淀粉樣變、血管硬化，甚至出血或形成血栓，并誘導神經細胞過早凋亡。有研究報道，將 Aβ 注入動物的大腦皮質會導致組織變性、壞死[17]。另有動物實驗顯示，短期內溶解狀態的Aβ可促進神經生長、提高神經元的存活率，而沉積狀態的 Aβ會導致神經元萎縮、變性，與衰老的哺乳類動物的大腦改變或阿爾茨海默病的病理變化相似[18]。

在人腦脊液和血液中，Aβ 聚集有神經毒性作用[19]，還可以引發抑郁傾向癥狀，主要病理機制包括星型膠質細胞和小膠質細胞的激活、血腦屏障的破環和微循環的變化等，從而引發情感低落、思維遲緩、意志活動減退、自殺觀念和行為、疑病等一系列抑郁傾向癥狀[20,21]。

Aβ1-42 在阿爾茨海默病的發生和發展中起著關鍵作用[22,23]，它在阿爾茨海默病患者的腦斑塊中積累，而在外周血中濃度降低[7]。有研究報道血漿中Aβ1-42的濃度與老年抑郁癥患者的認知和情感障礙之間也有顯著關聯性[24]。阿爾茨海默病常合并抑郁與老年性白內障[25]。半數以上的老年性白內障抑郁患者有焦慮和抑郁、緊張擔心，并出現認知功能損害的表現，如記憶力下降[2,3]，這些臨床癥狀與阿爾茨海默病非常相似。本研究結果顯示晶狀體內Aβ1-42濃度(OR=16.000，95% CI:3.398～75.345，P<0.001)與術后抑郁傾向之間有顯著相關性。

本研究樣本量較小，主要原因為入組標準嚴格、大部分老年患者因存在高血壓等合并癥而被排除、老年患者溝通理解能力較差且伴視力受損對問卷量表配合度較差。術后失訪的原因包括北京地區頻繁受疫情影響患者不能如期回訪、老年患者使用電子通訊設備線上回訪困難等。本研究為臨床探索性研究，缺乏對于術后長期抑郁傾向的評估及缺少血液或腦脊液中Aβ濃度的對照研究，后續可能需行動物實驗進行深入研究與探索。

總之，晶狀體內Aβ1-42 濃度較高與老年性白內障患者術后抑郁傾向之間有顯著相關性。