激素性脫發分子機制的研究進展

楊嘉祺，逯 敏，馮 侃，夏子慧，尹曉燕，張 瀟

（西北民族大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730000）

雄激素性脫發（AGA）是一種以頭皮脫發為特征的皮膚病，其特點是毛囊逐漸縮小，生長期縮短，導致頭皮上毛發數量減少[1]。這是一種復雜的多基因遺傳病，但表現為不同的脫發模式和患病率。在我國，男性患病率約為21.3%，女性患病率約為6.0%，男女均可罹患。無論性別，患者脫發產生的生理影響如皮膚失去對紫外線、低溫的防護作用及生活質量下降等，心理影響如自尊心下降及其他人對禿頂患者的負面看法等。男性AGA 早期表現為前額、雙側額角和（或）雙側鬢角發際線后移，或頂部進行性脫發，最終使頭皮顯露，并伴有頭皮油脂分泌增多的癥狀，女性AGA 主要表現為頭頂部與發際緣之間頭發彌漫性稀疏、纖細，前額發際線位置不改變，通常也伴有頭皮油脂分泌增多的癥狀。對AGA 病理生理學的研究表明，男性型脫發（MPHL）是由經典遺傳、表觀遺傳、內分泌和環境因素復雜相互作用引起的，不同的是有遺傳和分子生物學研究表明，與男性型脫發相比，女性型脫發（FPHL）涉及不同的病理生理途徑[2-3]。

1 AGA 的生理研究

1.1 頭發的生長周期

在人的一生中，每個毛囊（HF）在頭發周期中能夠長出大約20 根單根毛發[4]。毛囊是一個動態的微型器官，由與外胚層、中胚層和神經嵴起源相關的不同細胞群組成，其中外根鞘（ORS）、基質、內根鞘（IRS）和毛干來源于上皮，真皮鞘和真皮乳頭（DP）來源于間充質[5]。每個毛囊都是一個再生系統，生理上經歷了生長期、退化期、靜止期的連續周期[6]，生長期是指毛囊的活躍期，也是毛發長度、粗細、色澤最重要的決定因素，在這個階段，毛囊底部的毛發生長是由毛乳頭（DP）介導的，毛乳頭位于毛囊的下部，它們中有可進行雄激素反應的成纖維細胞。在正常的頭皮中，85%～95%的毛囊處于生長期[7]，但在男性型脫發中，毛發周期被改變，毛囊直徑減小。男性型脫發中毛囊縮短了生長期和延長了休止期，導致頭發長度整體較短，同時，毛囊小型化使得粗大的著色毛變成短而細無色絨毛。在不禿頂的頭皮上，正常粗大著色毛和無色絨毛的比例為7∶1，但在MPHL 中轉變為2∶1，并隨著時間的推移，這些絨毛變短到不再從皮膚表面突出的程度。總體上額部頭皮和頭頂的毛囊主要受這些變化的影響，而側部和枕部的毛囊則明顯不受影響[8]。

1.2 雄激素與脫發的聯系

在AGA 中，粗大的著色素的毛發通過毛囊的小型化和生長期減少轉變成細的無色素的絨毛[9]。隨后10 年的研究表明，睪酮（T）是主要的循環雄激素，它很容易通過細胞膜，通過細胞質5-α-還原酶（5-α-R）代謝成更強的5-α-二氫睪酮（5-α-DHT或5-DHT）。雖然T 和DHT 都能與雄激素受體（AR）結合，形成受體配體復合物，但5-α-DHT 與AR 的結合親和力是T 的5 倍。然后，復合物移位到細胞核，結合并調節染色質中的雄激素反應元件（ARs）[10-11]。然而，5-α-DHT 在AR 信號中的效力是T 的10 倍，因此，DHT 配體結合的AR 更強效地調節ARs[9-10]。由于血清、游離睪酮和生物可利用睪酮水平之間沒有相關性，因此AGA 中雄激素的致病因素通常被認為是由靶細胞內的信號介導的[12]。據報道，脫發的毛乳頭細胞（DPC）中AR 和DHT 的表達高于非脫發的DPC，這表明AR-5α-DHT 復合物及其反式激活活性與AGA 中毛囊的小型化有關。研究表明，DHT誘導AGA 中的DPC 分泌旁分泌因子，這些因子促使HF 進入退化期。在DPCs 與外根鞘角質形成細胞（KCs）共培養的研究中，DHT 處理誘導DPCs 分泌Dikkopf 相關蛋白1（DKK-1），抑制毛囊外根鞘細胞（ORSC）的生長。DKK-1 是促毛囊進入退化期的誘導劑，調節HFs 從生長期到退化期的過程。由于DKK-1 是脫發DPCs 中通過DHT 上調最多的蛋白之一，很明顯，DHT 通過旁分泌因子DKK-1 促使禿發頭皮中的HFs 進入退化期。DHT 還上調禿頂DPCs中白細胞介素-6（IL-6）的分泌。此外，IL-6 可抑制KCs 增殖，抑制毛干伸長。在小鼠中，注射IL-6 可導致毛囊退化過程過早發生。因此，IL-6 也是DHT 誘導的脫發DPC 分泌的另一種旁分泌因子，促進HF的退行期。此外，先前對AR 過度表達的人DPCs（模擬禿頂DPCs）和KCs 的共培養模型研究表明，雄激素誘導DPCs 分泌轉化生長因子-β1（TGF-β1），進而抑制上皮KC 的生長[14-15]。此外，TGF-β1 也被報道為促性腺激素誘導分子[16]。綜上，DHT 通過細胞介導分泌DKK-1、IL-6、TGF-β1 等因子，促使AGA 頭皮中的HF 進入退變期。

1.3 雄激素受體與脫發的關系

雄激素受體（AR）是核受體超家族的一員，被認為在AGA 中起重要作用：（1）無功能性AR 患者（如雄激素不敏感綜合征患者）沒有禿發；（2）AR 在AGA患者頭皮中的位置特異性表達，其額葉和頂區表達增高但頂骨和枕部正常[17]。據報道，人類AR 有兩個不同長度的谷氨酰胺（CAG）重復和甘氨酸（GGC）多態性重復序列，有較短的多態性谷氨酰胺（polyQ）重復序列的AR 基因可增強AR 的反式激活功能[18-19]，并且與AGA 相關[20-21]。此外，肯尼迪氏病（由于較長的polyQ 重復序列而導致AR 功能失調）患者的頭發比正常人頭發更厚[22]支持了增強的AR 反式激活功能可能是AGA 的原因的觀點。

另一項與AR 和AGA 相關的甘氨酸（GGC）重復研究[23]表明甘氨酸重復序列沒有賦予任何雄激素依賴的AR 反式激活，但研究發現，在甘氨酸重復序列較短的細胞中，AR 蛋白水平很高[24]。2012 年對8 項研究進行的薈萃分析發現，StuI 基因多態性（rs6152，G>A）是AGA 的重要危險因素[25]，最近一項針對前列腺疾病患者的單獨研究進一步證實了這一點[26]。外顯子1 位于AR 的N 末端結構域，具有主要的反式激活功能，其中AR 外顯子1 的多態性與AGA 相關，導致AR 活性、AR 蛋白水平和AR 反式激活功能的增加。以上這些研究表明，DPC 中AR 反式激活增加或AR 蛋白水平增加，或兩者共同增加，都與AGA 有關。

AR 共激活劑是通過結合AR 的一個或多個區域來調節AR 活性的蛋白質[27]。在禿頂患者的DPCs中，與來自枕部的正常DPCs 相比，共激活劑ARA70β/ELE1β 的表達較少[28]。但在另一項研究報告中，共激活劑Hic-5/ARA55 在胡須和脫發患者中頂部及額部頭皮雄激素敏感的DPC 中被發現增加，但在枕部沒有增加[29]。AR 不同的共激活劑在AGA 脫發的DPC中的選擇性表達可能解釋了身體不同部位的毛發對5α-DHT 的敏感性不同。

1.4 雄激素與頭發生長中WNT 信號通路的關系

Wnt 是一個廣泛存在并活躍的富含半胱氨酸的分泌型配體家族，參與各種機體組織的早期發育、生長和維持[1]。正常非Wnt 信號干預下，細胞質內CKIα和GSK-3β 依次將β-catenin 磷酸化，磷酸化的βcatenin 能被泛素（Ubiquitin）識別并泛素化，然后被蛋白酶復合體水解;axin 在Wnt 信號途徑中作為構架蛋白，將APC、GSK-3β、β-catenin、CKIα 組合起來形成β-catenin 降解復合體，促進β-catenin 的磷酸化及降解，因此細胞內的β-catenin 總保持較低的水平。當Wnt 配體與其細胞表面受體Frizzled 結合，Wnt 信號途徑被激活時，Frizzled 激活Dvl，Dvl 再激活 下 游 因 子GSK-3β 結 合 蛋 白GBP（GSK-3βbinding protein），激 活 的GBP 能 識 別 并 抑 制GSK-3β 的磷酸化活性，使GSK-3β 不能磷酸化βcatenin，導致β-catenin 不能被泛素識別，從而不能被蛋白酶復合體降解。在這兩種模式的調解下，細胞內的β 蛋白量達到一種動態平衡的狀態，當降解β-catenin 功能異常時，細胞質中沒有被降解而過量積累的β-catenin 會轉移到細胞核內[30]，大量的該蛋白與核內Lef/Tcf 轉錄因子相互作用，從而產生后續一系列變化，綜上沒有Wnt 通路，β-連環蛋白不會在細胞質中積累。Wnt/β-catenin 信號在毛發周期中的胚胎毛囊形態發生、發育和再生中起著關鍵作用[31]。在毛發周期中，HF 的休止期到生長期的轉變是由Wnt/β-catenin 信號和BMP 通路之間的平衡相互作用調節的[32]。在毛囊膨出和次生毛胚中，表皮干細胞和黑色素細胞干細胞相互作用，通過激活Wnt 信號，共同經歷分化使得毛發再生[33]。因此，任何Wnt 信號的異常調節都會導致毛發生長周期紊亂。

二氫睪酮抑制Wnt3a 介導的角質形成細胞增殖是第一個強調AGA 中雄激素和Wnt 信號之間的分子串擾的研究。Wnt3a 是從毛發上皮細胞分泌蛋白，它被證明能維持DP 處于生長期的基因的表達[34-35]。Leiros 等在2012 年發現，DHT 和AR 信號激活DPC中的糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β），通過磷酸化β-catenin 導致其被蛋白酶體降解而抑制典型Wnt途徑[36]。該團隊在2017 年進行的后續研究發現，DPCs中DHT 刺激下調WNT 激動劑WNT5a 和WNT10b，同時上調WNT 拮抗劑DKK-1[37]。DKK-1 是一種天然Wnt 抑制劑，它可以干擾Wnt-frizzled復合物的合成[38]。綜上總結，AGA 可能是由雄激素調節DPC 中的Wnt 信號通路異常所引起的疾病。

2 雄激素脫發的治療

目前，只有兩種藥物被食品和藥物管理局和歐洲藥物管理局批準用于治療AGA：局部米諾地爾和口服非那雄胺（1 mg/d）[39]。非那雄胺是人5α 還原酶Ⅱ型（5αR2）的競爭性抑制劑，在其受體所在的表皮外鞘和真皮乳頭中阻斷睪酮向雙羥色胺的轉化，從而治療AGA。但報告的不良反應大多與性有關：性欲降低、勃起功能障礙和射精異常[40]。然而，上述患病率在不同的研究中呈現出很大的差異，并且有報道稱，有一部分患者中止治療后上述癥狀仍然存在[41]。米諾地爾是一種三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）敏感的鉀離子通道開放劑，通常認為它可以通過促進頭皮局部血管增生、影響前列腺素代謝、刺激毛囊上皮細胞增殖等作用，從而抑制毛發脫落[42]。米諾地爾潛在的不良反應包括局部灼痛、紅腫、過敏性接觸性皮炎、頭暈、心悸、水腫等不適[43]。此外，還有局部雄激素、前列腺素、抗生素和抗真菌藥物、生長因子、干細胞療法、中藥、頭皮微針和富含血小板的血漿療法等非手術治療，必要時可行毛發移植和低強度激光治療。

3 討論

雙氫睪酮是調節毛發周期的最有效的激素，毛發循環中涉及雄激素和Wnt/β-catenin 通路之間的串擾[44]。在AGA 的情況下，由于不穩定的β-連環蛋白，HFs 的生長期減少，通過擴增Wnt信號穩定β-catenin，可以延長毛囊的生長期，延緩退化期的開始。有研究在小鼠身上使用了R-spondin 2，它通過穩定Wnt 受體來防止β-catenin 降解，這種藥物明顯抑制了毛囊退行性變的發生，延長了生發期，使毛發較對照組明顯生長[45]。在一項I 期臨床研究中，單次皮內注射含有卵泡素、Wnt 7a 和生長因子的生物工程毛發刺激復合物（HSC）使得AGA 患者的毛發生長得到改善[46]。丙戊酸（VPA）是一種GSK-3β 抑制劑，可激活Wnt/β-catenin 活性，在小鼠模型中誘導毛發再生[47]。此外，局部應用VPA（丙戊酸鈉，8.3%）治療AGA 的效果明顯[48]。中草藥中提取的天然產物，如烏頭、海棠、東方柏等被證明可以通過促進Wnt/β-catenin 活性來治療脫發[49-50]。近期有研究發現10-5mol/L 和10-6mol/L的DHT 濃度明顯抑制HF 的生長，而10-7mol/L 與10-8mol/L 的DHT 濃度則促進HF 的生長，不同濃度的DHT 對雄激素誘導的脫發過程有極大的影響。通過實驗，他們推測Wnt/β-catenin 途徑受到高水平的DHT（10-5mol/L 和10-6mol/L）的負面影響，而10-7mol/L的DHT 通過激活Wnt/β-catenin 信號通路促進HF生長，而高濃度的DHT 則相反。但不同濃度DHT 如何影響相關蛋白通路的具體機制還需進一步研究，同時，DHT 濃度變化也提供了一種使用5αR2 抑制劑后相關并發癥的監測思路，設想通過測定DHT 濃度，調整藥物治療方案，從而減少藥物副作用。

4 結語

AGA 發生的分子機制研究還需進一步完善，對于目前的常見治療方案來說，藥物副作用多而且需要長時間用藥，通過對AGA 的分子研究發現可通過調節毛發循環中信號蛋白及激素受體反應能治療脫發，效果明顯，目前相關藥物研究還在進展當中，期望有新方案能治愈、逆轉和預防AGA，并將副作用降至最低。