免疫檢查點抑制劑相關Stevens-Johnson綜合征一例

胡紫馨 董慧靜 李承旭 俞儀萱 薛崇祥 李 嘉 魯星妤 翟 燁 崔慧娟

1北京中醫藥大學，北京，100029;2中日友好醫院 中西醫結合腫瘤內科，北京，100029;3中日友好醫院 皮膚與性病科，北京，100029;4北京中醫藥大學東直門醫院 皮膚科，北京，100700

臨床資料患者,男，37歲。2020年8月發現左肺下葉占位病變，PET-CT提示雙肺多發轉移，左肺門、左側頸部鎖骨上多發淋巴結轉移，多發骨轉移，縱隔胸膜轉移。穿刺活檢提示肺腺癌，免疫組化：CK7(+)，CK20(-)，TTF-1(+)，NapsinA(+)，Villin(-)，Ki-67(20%)，PD-L1 60%。NGS基因檢測：EGFR exon20：p.S768_V769insVGV(豐度13.91%)，ERBB2 exon22：p.S903C(豐度11.03%)，TP53 exon6：p.Y220C(豐度17.17%)，NTRK1 exon8：p.F303I(豐度12.20%)，MSH2 exon5：p.M300I(豐度12.17%)。

2020年9月29日至12月8日行一線PC方案化療(培美曲塞+卡鉑)聯合貝伐珠單抗4程，于第2程開始聯合波奇替尼16 mg日1次靶向治療，4程后評效病灶部分緩解(PR)，但因患者難以耐受不良反應停用該方案。

2020年12月31日至2021年7月12日行白蛋白紫杉醇化療聯合貝伐珠單抗10程，后9程聯合替雷利珠單抗免疫治療。2021年8月4日行胸部CT評效PR，患者因難以耐受白蛋白紫杉醇導致的手足麻木，于2021年8月2日至9月14日行3周期替雷利珠單抗免疫治療。2021年9月14日行胸部CT評效考慮疾病進展(PD)。

2021年9月17日開始二線口服伏美替尼160 mg日1次靶向治療，服用1個月后逐漸出現胸部、腹部、四肢、雙手掌腳掌多發紅斑，部分環狀靶形損害，皮色暗紅，皮溫高，后背部分皮膚可見水皰、糜爛，右側大腳趾內側可見水皰(圖1a、1b)，全身皮損面積超過80%，皮膚剝脫面積約2%，軀干皮疹處疼痛、瘙癢，四肢末端疼痛，觸覺敏感。口腔、口唇可見潰瘍，舌苔剝脫，影響進食飲水。查體：尼氏征陽性。輔助檢查：ALT 451 IU/L, AST130 IU/L, 診斷為Stevens-Johnson綜合征CTCAE v5.0分級3級，藥物性肝損害CTCAE v5.0分級3級，于2021年10月28日停用伏美替尼，并開始潑尼松30 mg日1次，復方甘草酸苷片3片日3次，多烯磷脂酰膽堿456 mg日2次，雙環醇50 mg日3次治療，全身紅斑處并予以鹵米松軟膏、馬應龍軟膏外用，皮膚剝脫處予多黏菌素外用，康復新液、艾夫吉夫外用治療口腔潰瘍。經治療3天后皮疹緩解(圖1c、1d)。

2021年11月1日患者自行服用安羅替尼12 mg日1次，服藥1天后全身皮疹再次加重，后背部皮膚紅斑、水皰較前加重，水皰融合成片并形成表皮剝脫，雙手掌、腳掌紅斑、緊張性水皰，觸痛明顯(圖1e～1g)，皮膚剝脫面積約7%。因患者皮疹較典型且一般情況較差，遵家屬意愿未行皮膚活檢。診斷為Stevens-Johnson綜合征 CTCAE v5.0分級3級。11月4日患者就診于外院急診，自11月4日起予甲潑尼龍40 mg靜滴日1次9：00聯合口服潑尼松40 mg日1次16：00，并逐漸緩慢減停，同時予補液、保肝、補鉀治療，四肢軀干紅斑處予爐甘石洗劑、鹵米松軟膏外用，糜爛處使用莫匹羅星軟膏和高錳酸鉀溶液濕敷。經2周治療后患者癥狀較前緩解(圖1h～1k)，1個月后剝脫的皮膚基本恢復。

既往史：2型糖尿病6年，過敏性鼻炎10年，無吸煙、飲酒史，無職業暴露史，無腫瘤家族史，母親有藥物流產史。

圖1 1a、1b：患者經替雷利珠單抗治療并使用伏美替尼1個月后，前胸、后背、四肢出現散在多形紅斑，部分呈靶形改變，后背出現水皰、糜爛；1c、1d：經口服和外用糖皮質激素后紅斑、水皰均緩解；1e～1g：患者自行口服安羅替尼1天后后背和雙手紅斑、水皰、糜爛加重；1h～1k：經2周糖皮質激素沖擊后患者的皮損較前減輕

討論Stevens-Johnson綜合征(SJS)/中毒性表皮壞死松解癥 (TEN)是藥疹中最嚴重的一型，以水皰及泛發性表皮松解為特征，累及皮膚、黏膜，并伴多個系統受累[1]。SJS皮損累及小于10%的體表面積，TEN累及大于30%的體表面積，SJS/TEN重疊型累及10%～30%的體表面積[2]。早期皮損多初發于軀干上部、四肢近端、面部，常表現為痛性紅斑、暗色丘疹和斑塊，嚴重者出現大皰，大皰融合成片并快速進展至表皮松解，患者常伴有黏膜糜爛，因表皮屏障受損，常繼發嚴重感染導致死亡，SJS的死亡率為10%，SJS-TEN 重疊型的死亡率為30%，TEN的死亡率為50%[3]。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)、多激酶抑制劑(multikinase inhibitors, MKIs)均可以引起本病。本文報道了1例經替雷利珠單抗治療13程的患者，在服用伏美替尼1個月后出現SJS，服用安羅替尼1天后明顯加重，屬于嚴重不良事件，CTCAE分級3級。

程序性死亡因子配體1(programmed death ligand-1, PD-L1)和它的受體PD-1是重要的免疫檢查點，PD-1和PD-L1抑制劑相關皮膚毒性的總體發生率在15%～42%[4]，大于等于3級皮膚毒性發生率在1%～3%[5,6]，PD-L1抑制劑的皮膚毒性發生率總體低于PD-1抑制劑，合并應用細胞毒 T 淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)抑制劑會增加皮膚毒性的發生率。免疫單藥治療出現皮膚相關不良事件的風險較聯合使用化療高[7]，替雷利珠單抗的3級及以上的皮膚毒性的發生率在0.5%～0.6%。通過回顧性分析33例ICIs相關SJS/TEN，其中發生于帕博利珠單抗11例，納武力尤單抗10例，納武力尤單抗聯合伊匹木單抗5例，替雷利珠單抗2例，阿特珠單抗1例，特瑞普利單抗1例，卡瑞麗珠單抗1例，信迪利單抗1例，ICIs相關SJS/TEN在起始用藥后的1周～5個月內均可以發生[8]，通常發生于第1～2程免疫治療后，但也有在用藥13程后才發生者[9]。從嚴重程度上，11例患者死亡，其中納武力尤單抗和帕博利珠單抗各3例，納武力尤單抗聯合伊匹木單抗4例，信迪利單抗1例。本例患者發生SJS時間在初始用藥后8個月以上，從停用該藥到皮疹發作時間為1個月，與既往ICIs相關SJS/TEN的病例報道相比，其發生相對延遲，但從停藥至SJS發生時間間隔仍然小于替雷利珠單抗藥物半衰期的5倍[10]，故替雷利珠單抗仍是為SJS發生的重要原因。ICIs激活CD8+T細胞介導參與的角質形成細胞的凋亡，且接受PD-1和PD-L1抑制劑治療的患者的角質形成細胞和淋巴細胞表面表達的PD-1增加[11]，具有潛在的增敏效應，因此替雷利珠單抗為本例SJS的發生奠定重要基礎。

皮膚毒性是EGFR-TKIs最常見的不良反應[12]，典型改變為痤瘡樣皮疹，二代藥物阿法替尼的皮膚毒性發生率最高，為80%～90%左右，大于等于3級的皮疹發生率在16%左右[13,14]，三代藥物奧希替尼的皮疹發生率最低，為38%～58%左右，大于等于3級的皮疹發生率在1%[15,16]。基于既往的研究數據，伏美替尼的皮疹發生率為8%，無大于等于3級的皮疹發生[17]。回顧性分析EGFR-TKIs相關SJS/TEN8例，其中奧希替尼4例，阿法替尼2例，吉非替尼1例，凡德非尼1例，SJS/TEN多在使用EGFR-TKIs的20～50天發生，較早者8天發生，較晚者78天發生，無死亡病例。本例患者既往13程替雷利珠單抗均未出現免疫檢查點抑制劑相關不良事件，使用伏美替尼1個月出現藥疹，伏美替尼可能為誘發SJS/TEN的關鍵藥物。

安羅替尼為一種新型MKIs，最常見的皮膚不良事件為手足綜合征(hand-foot syndrome，HFS)，安羅替尼的HFS發生率在34.2%～43.9%[18]，其中大于等于3級的HFS發生率在2.7%～3.7%。MKIs相關HFS通常發生在用藥1～6周。主要表現為手掌和腳掌的承重區域出現界限明確、對稱的、疼痛性紅斑、大皰，逐漸進展為淺黃色斑塊樣病變，伴過度角化。HFS與MKIs造成角質形成細胞過度凋亡并繼發炎癥風暴相關[19]。SJS/TEN在MKIs中的報道相對較少，在目前報道的MKIs相關SJS/TEN中，瑞戈非尼1例，索拉非尼1例、阿帕替尼1例，其中阿帕替尼相關病例聯合使用特瑞普利單抗[20]，無死亡病例。既往研究證實安羅替尼的皮膚毒性在MKIs中發生率相對較低[21]。MKIs相關SJS/TEN發生相對較早，多在用藥的10天內發生，這可能與MKIs靶點多相關，本例患者在使用安羅替尼1天后出現了SJS/TEN的急性加重，充分體現了MKIs相關皮膚毒性起病快的特點。

從既往報道來看，與ICIs相關SJS/TEN相比，EGFR-TKIs和MKIs相關SJS/TEN不常見，且程度相對較輕，使用糖皮質激素和免疫球蛋白反應較好，目前尚無被報道死亡的病例。有研究者提出免疫治療后使用靶向藥物會提高嚴重皮膚不良事件的發生率[8]，這可能與ICIs放大靶向治療引起的CTL介導的超敏反應相關。在免疫治療后引入靶向治療，用地塞米松、苯海拉明等進行脫敏是必要的[22]。對既往病例回顧發現，在嚴重的SJS/TEN發生前往往有1～2級皮疹、紅斑、瘙癢等，早期識別并糖皮質激素干預、停用可疑藥物十分必要。