早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良危險因素的Meta分析

虞竹梅，劉安諾，肖娟，湯玉霞，宇麗，童歡歡

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球每年約有1 500萬嬰兒早產(chǎn)，早產(chǎn)并發(fā)癥是導致5歲以下兒童死亡的最主要原因［1］。支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒最常見的并發(fā)癥［2］，其發(fā)生是多種危險因素綜合作用的結果。當代圍生醫(yī)學及新生兒護理技術的快速發(fā)展明顯改善了早產(chǎn)兒特別是極早產(chǎn)兒和超早產(chǎn)兒的出生率及存活率，BPD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)也隨之逐年上升［3］。據(jù)報道，全球每年極早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率在10%～89%［4］。BPD不僅會增加早產(chǎn)兒的呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率、藥物使用率以及再入院率，而且會導致神經(jīng)發(fā)育障礙等，嚴重影響其出生后數(shù)年的生活質(zhì)量同時增加家庭經(jīng)濟和心理負擔［5］。目前對于BPD尚缺乏特效的治療手段［6］，因此，探究BPD的危險因素，從根本上降低BPD的發(fā)生至關重要。此前關于BPD危險因素的單中心研究較多，但考慮到多中心研究的病例范圍更廣，樣本更具代表性，研究結論的外推性更強，故而本研究通過收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關于早產(chǎn)兒BPD危險因素的多中心研究進行Meta分析，以期為臨床預防和管理早產(chǎn)兒BPD提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索英文數(shù)據(jù)庫Cochrane Library、PubMed、EmBase、Web of Science及 中 文 數(shù) 據(jù) 庫 中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普網(wǎng)（VIP）中關于BPD危險因素的文獻，檢索時間為建庫至2021年10月。檢索方式為主題詞與自由詞結合檢索。中文檢索詞為：“早產(chǎn)兒/未成熟兒/低出生體重兒/低出生體質(zhì)量兒”“支氣管肺發(fā)育不良/支氣管肺發(fā)育異常/圍產(chǎn)期支氣管肺的發(fā)育不良/新生兒慢性肺疾病”“危險因素/高危因素/影響因素/相關因素/預測因素”；英文檢索詞為：“Infant，preterm OR preterm OR Preterm Infants OR Infant，Low Birth Weight OR low birth weight infants”AND“bronchopulmonary dysplasia OR BPD OR chronic lung disease”AND“risk factor OR dangerous factors OR influencing OR relevant factors OR predictive factor”。并對納入文獻的參考文獻進行二次檢索，查找符合標準的相關研究。

1.2 納入標準 （1）研究對象：胎齡≤32周和/或出生體質(zhì)量≤1 500 g的早產(chǎn)兒；（2）研究類型：多中心觀察性研究，包括病例對照研究和隊列研究；（3）觀察指標：早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素；（4）病例組為BPD早產(chǎn)兒，對照組為非BPD早產(chǎn)兒。

1.3 排除標準 （1）重復發(fā)表文獻；（2）文獻數(shù)據(jù)獲取不全或經(jīng)向原作者聯(lián)系仍無法獲取原文的研究；（3）非中、英文文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有異議，則通過討論或與第3名研究者協(xié)商決定。文獻篩選時首先閱讀標題和摘要，以排除明顯不相關的文獻，再進一步閱讀全文以確定是否最終納入。對于未報告但對本研究非常重要的信息，盡量聯(lián)系原始研究作者予以補充。對于符合標準的文獻資料提取以下主要內(nèi)容：（1）納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表時間、國家/地區(qū)、中心數(shù)量；（2）研究對象的基線特征，包括研究類型、樣本量、診斷標準及影響因素。

1.5 文獻質(zhì)量評價 由2名研究者獨立采用觀察性研究質(zhì)量評價工具紐卡斯爾-渥太華量表［7］（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入文獻質(zhì)量進行評價并交叉核對結果，如遇分歧，則與第3名研究者協(xié)商解決。該量表包括人群的選擇（0～4分）、組間可比性（0～2分）、結局的測量（0～3分）3個條目，共8項內(nèi)容，滿分9分，7分及以上為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。采用比值比（odds ratio，OR）作為效應分析統(tǒng)計量，并提供其95%CI。納入研究之間的異質(zhì)性采用I2表示，若P>0.1且I2<50%，提示研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型進行Meta分析，同時進行敏感性分析檢驗結果的穩(wěn)定性。采用Stata 15.1軟件繪制漏斗圖，并結合Begg's檢驗和Egger's檢驗對納入文獻數(shù)量≥10篇的Meta分析結果進行發(fā)表偏倚檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到9 948篇文獻，剔除重復文獻3 501篇。按照納入和排除標準閱讀標題和摘要后去除6 329篇文獻，初篩剩余文獻閱讀全文后最終納入23篇文獻［8-30］，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flowchart of literature search

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價結果 本研究納入的23篇文獻均為多中心研究，包括隊列研究21項［8-16，18-25，27-30］，病例對照研究 2 項［17，26］。這些研究發(fā)表于1998—2021年，共篩查了106 557例早產(chǎn)兒，BPD病例累計33 508例。研究人群分別來自美洲（美國、阿根廷、智利、巴拉圭、秘魯、烏拉圭、哥倫比亞、智利）、歐洲（英國、德國、波蘭、荷蘭、法國、丹麥、比利時、瑞士、挪威、意大利、葡萄牙等）、亞洲（中國、韓國、以色列、日本）和大洋洲（澳大利亞、新西蘭），其中美洲共篩查了40 571例早產(chǎn)兒，BPD病例累計13 406例；歐洲共篩查了7 894例早產(chǎn)兒，BPD病例累計1 535例；亞洲共篩查了46 639例早產(chǎn)兒，BPD病例累計15 857例；大洋洲共篩查了11 453例早產(chǎn)兒，BPD病例累計2 710例。23篇文獻的NOS評分均≥7分，表明納入文獻總體質(zhì)量較高。納入文獻［8-30］的基本特征及質(zhì)量評價結果見表 1［31-33］。

表1 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價結果Table 1 Baseline characteristics of the included literature and the quality evaluation outcomes

2.3 Meta分析結果

2.3.1 產(chǎn)前因素 3篇文獻［8，27-28］對母親合并絨毛膜羊膜炎進行了分析，共納入8 604例BPD早產(chǎn)兒。各文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=53%，P=0.12），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，母親合并絨毛膜羊膜炎是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=1.46，95%CI（1.18，1.80），P=0.000 6〕，見圖2。

圖2 母親合并絨毛膜羊膜炎對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 2 Forest plot of the effect of maternal chorioamnionitis on BPD in preterm infants

3 篇文獻［15，19，21］、2 篇文獻［17，21］分別對母親合并妊娠期高血壓、胎膜早破進行了分析，分別納入9 421例、7 145例BPD早產(chǎn)兒。各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.41；I2=0，P=0.91），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，母親合并妊娠期高血壓、胎膜早破是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素，差異均有統(tǒng)計學意義〔OR=1.26，95%CI（1.15，1.37），P<0.000 01；OR=1.18，95%CI（1.10，1.26），P<0.000 01〕，見圖3～4。

圖3 母親合并妊娠期高血壓對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 3 Forest plot of the effect of maternal gestational hypertension on BPD in preterm infants

圖4 母親合并胎膜早破對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 4 Forest plot of the effect of maternal preterm rupture of membranes on BPD in preterm infants

2 篇文獻［23，30］、2 篇文獻［18，22］、2 篇文獻［21-22］分別對母親產(chǎn)前使用類固醇、合并子癇前期、合并妊娠期糖尿病進行了分析，分別納入2 761例、2 125例、7 200例BPD早產(chǎn)兒。各文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=99%，P<0.000 01；I2=90%，P=0.002；I2=83%，P=0.01），均采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，母親產(chǎn)前使用類固醇、合并子癇前期、合并妊娠期糖尿病不是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素，差異均無統(tǒng)計學 意 義〔OR=2.38，95%CI（0.15，37.76），P=0.54；OR=1.74，95%CI（0.31，9.82），P=0.53；OR=1.50，95%CI（0.35，6.44），P=0.58〕，見圖 5～7。

圖5 母親產(chǎn)前使用類固醇對早產(chǎn)兒BPD 影響的森林圖Figure 5 Forest plot of the effect of maternal antenatal steroid use on BPD in preterm infants

圖6 母親合并子癇前期對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 6 Forest plot of the effect of maternal preeclampsia on BPD in preterm infants

圖7 母親合并妊娠期糖尿病對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 7 Forest plot of the effect of maternal gestational diabetes mellitus on BPD in preterm infants

2.3.2 產(chǎn)時因素 4篇文獻［9-10，13，18］對早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量進行了分析，共納入2 801例BPD早產(chǎn)兒。各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.59），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量高是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的保護因素〔OR=0.79，95%CI（0.76，0.83），P<0.000 01〕，見圖8。

圖8 早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 8 Forest plot of the effect of birth weight on BPD in preterm infants

4 篇文獻［10，18，20，27］對早產(chǎn)兒胎齡進行了分析，共納入6 319例BPD早產(chǎn)兒。各文獻間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=91%，P<0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產(chǎn)兒胎齡高是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的保護因素〔OR=0.80，95%CI（0.73，0.87），P<0.000 01〕，見圖9。

圖9 早產(chǎn)兒胎齡對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 9 Forest plot of the effect of gestational age on BPD in preterm infants

6篇文獻［15-16，19-20，27-28］，3篇文獻［19，23，30］，2篇文獻［15，21］分別對早產(chǎn)兒小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、產(chǎn)房氣管插管、5 min Apgar評分<7分進行了分析，分別納入14 103例、4 424例、7 758例BPD早產(chǎn)兒。各文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=97%，P<0.000 01；I2=98%，P<0.000 01；I2=95%，P<0.000 01）， 均 采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產(chǎn)兒SGA、產(chǎn)房氣管插管、5 min Apgar評分<7分是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素，差異均有統(tǒng)計學意義〔OR=2.64，95%CI（1.85，3.77），P<0.000 01；OR=2.50，95%CI（1.39，4.50），P=0.002；OR=2.47，95%CI（1.36，4.47），P=0.003〕，見圖10～12。

圖10 早產(chǎn)兒SGA對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 10 Forest plot of the effect of SGA on BPD in preterm infants

圖11 早產(chǎn)兒產(chǎn)房氣管插管對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 11 Forest plot of the effect of delivery room intubation on BPD in preterm infants

圖12 早產(chǎn)兒5 min Apgar評分<7分對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 12 Forest plot of the effect of 5 min Apgar score<7 points on BPD in preterm infants

11 篇文獻［12，15-16，18-19，21，23-25，27，30］對男性早產(chǎn)兒進行了分析，共納入了20 580例BPD早產(chǎn)兒。各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.93），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，男性是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=1.49，95%CI（1.43，1.55），P<0.000 01〕，見圖13。

圖13 男性早產(chǎn)兒對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 13 Forest plot of the effect of male on BPD in preterm infants

2.3.3 產(chǎn)后因素 7篇文獻［8-9，11，17，20，22，26］、3 篇文獻［16，23，30］分別對早產(chǎn)兒機械通氣、機械通氣>7 d進行了分析，分別納入4 103例、2 957例BPD早產(chǎn)兒。各文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=95%，P<0.000 1；I2=83%，P=0.003），均采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產(chǎn)兒機械通氣、機械通氣>7 d是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=1.59，95%CI（1.28，1.96），P<0.000 1；OR=7.99，95%CI（4.47，14.29），P<0.000 01〕，見圖14～15。

圖14 早產(chǎn)兒機械通氣對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 14 Forest plot of the effect of mechanical ventilation on BPD in preterm infants

圖15 早產(chǎn)兒機械通氣>7 d對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 15 Forest plot of the effect of mechanical ventilation>7 days on BPD in preterm infants

6 篇文獻［8-9，11，14，23，29］對早產(chǎn)兒使用肺表面活性物質(zhì)進行了分析，共納入3 760例BPD早產(chǎn)兒。6篇文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=94%，P<0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產(chǎn)兒使用肺表面活性物質(zhì)是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=3.46，95%CI（1.96，6.11），P<0.000 1〕，見圖16。

圖16 早產(chǎn)兒使用肺表面活性物質(zhì)對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 16 Forest plot of the effect of pulmonary surfactant use on BPD in preterm infants

3篇文獻［8，14，25］對早產(chǎn)兒使用類固醇進行了分析，共納入1 188例BPD早產(chǎn)兒。3篇文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=16%，P=0.30），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產(chǎn)兒使用類固醇是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=2.42，95%CI（1.93，3.03），P<0.000 01〕，見圖17。

圖17 早產(chǎn)兒使用類固醇對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 17 Forest plot of the effect of steroids use on BPD in preterm infants

7 篇 文 獻［8，13，18，23-24，26-27］、10 篇 文 獻［10-11，14，17-18，23，27-29］、10 篇 文 獻［8，10-11，13，16-18，23，25-26］、2 篇文獻［11，23］分別對早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、 動 脈 導 管 未 閉（patent ductus arteriosus，PDA）、敗血癥、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）進行了分析，分別納入7 528例、14 652例、6 918例、3 026例BPD早產(chǎn)兒。各文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=94%，P<0.000 01；I2=98%，P<0.000 01；I2=94%，P<0.000 01；I2=85%，P=0.010），均采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產(chǎn)兒合并RDS、PDA、敗血癥、NEC是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素，差異均有統(tǒng)計學意義〔OR=3.40，95%CI（2.01，5.75），P<0.000 01；OR=1.96，95%CI（1.38，2.79），P=0.000 2；OR=1.82，95%CI（1.36，2.44），P<0.000 1；OR=1.62，95%CI（1.18，2.22），P=0.003〕，見圖18～21。

圖18 早產(chǎn)兒RDS對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 18 Forest plot of the effect of RDS on BPD in preterm infants

圖19 早產(chǎn)兒PDA對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 19 Forest plot of the effect of PDA on BPD in preterm infants

圖20 早產(chǎn)兒敗血癥對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 20 Forest plot of the effect of sepsis on BPD in preterm infants

圖21 早產(chǎn)兒NEC對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 21 Forest plot of the effect of NEC on BPD in preterm infants

2篇文獻［13，25］對早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）進行了分析，共納入849例BPD早產(chǎn)兒。2篇文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=53%，P=0.14），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產(chǎn)兒ROP不是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.83，95%CI（0.80，4.14），P=0.15〕，見圖22。

圖22 早產(chǎn)兒ROP對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 22 Forest plot of the effect of ROP on BPD in preterm infants

2.4 敏感性分析 分別對每個影響因素采用固定效應模型和隨機效應模型進行敏感性分析，結果顯示，所有危險因素改變模型前后的合并結果沒有實質(zhì)性變化，說明各項影響因素在兩種模型下的合并結果具有較高的穩(wěn)定性和可信性。詳見表2。

表2 敏感性分析結果Table 2 Sensitivity analysis results

2.5 偏倚評估 采用漏斗圖結合Begg's檢驗和Egger's檢驗對納入文獻數(shù)量≥10篇的Meta分析結果進行發(fā)表偏倚評估，結果顯示，漏斗圖中男性早產(chǎn)兒、早產(chǎn)兒PDA、早產(chǎn)兒敗血癥左右分布基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖23～25。Begg's檢驗結果顯示，男性早產(chǎn)兒（Z=0.16，P=0.876），早產(chǎn)兒PDA（Z=1.79，P=0.074），早產(chǎn)兒敗血癥（Z=1.79，P=0.074）無發(fā)表偏倚；Egger's檢驗結果顯示，男性早產(chǎn)兒（t=-0.25，P=0.806），早產(chǎn)兒PDA（t=0.15，P=0.882），早產(chǎn)兒敗血癥（t=0.10，P=0.922）無發(fā)表偏倚。

圖23 報道早產(chǎn)兒PDA對早產(chǎn)兒BPD影響的文獻發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 23 Funnel plot of publication bias of literature reporting the effect of PDA on BPD in preterm infants

圖24 報道男性早產(chǎn)兒對早產(chǎn)兒BPD影響的文獻發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 24 Funnel plot of publication bias of literature reporting the effect of male on BPD in preterm infants

圖25 報道早產(chǎn)兒敗血癥對早產(chǎn)兒BPD影響的文獻發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 25 Funnel plot of publication bias of literature reporting the effect of sepsis on BPD in preterm infants

3 討論

本研究僅納入國內(nèi)外的多中心病例對照研究或隊列研究，在一定程度上降低了單中心研究的偏倚風險，提高了研究結果的準確性。本Meta分析結果顯示，母親產(chǎn)前因素、早產(chǎn)兒產(chǎn)時因素以及產(chǎn)后因素（包括早產(chǎn)兒治療因素和合并癥）均可促進早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生發(fā)展。

3.1 產(chǎn)前因素 本研究共納入6項產(chǎn)前危險因素，其中母親合并絨毛膜羊膜炎、妊娠期高血壓以及胎膜早破是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的主要危險因素。一項納入158項研究的Meta分析結果顯示［34］，母親合并絨毛膜羊膜炎與早產(chǎn)兒BPD風險增加有關，本研究結果與之一致。可能的機制是暴露于絨毛膜羊膜炎可加速功能性肺成熟，但同時也增加了早產(chǎn)兒肺對出生后損傷的敏感性［35］。研究發(fā)現(xiàn)，胎盤炎性反應與血管病理及BPD發(fā)病機制之間存在相互作用［36］。宮內(nèi)炎癥影響胎兒肺發(fā)育，炎癥介導的胎兒肺血管重塑影響肺收縮功能，使肺血流阻力增加，最終導致BPD［37］。有證據(jù)表明，肺血管的生成可促進肺泡生長，并有助于維持出生后的肺泡結構，破壞或阻礙血管生成的母體因素可能導致胎兒肺血管發(fā)育受阻和肺泡化障礙，從而增加早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率［38］，而母親妊娠期合并高血壓有較低的血管生長因子水平［39］，這可能解釋了妊娠期高血壓與BPD之間的關系。本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生與母親合并胎膜早破相關，考慮胎膜早破后羊水減少、感染增加、炎性反應等因素導致肺發(fā)育成熟障礙，增加BPD的發(fā)生率。

3.2 產(chǎn)時因素 本研究結果顯示，早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量高、胎齡高是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的保護因素，而早產(chǎn)兒SGA、產(chǎn)房氣管插管、5 min Apgar評分<7分、男性早產(chǎn)兒是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的主要危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，在患有BPD的嬰兒中，近95%為極低出生體質(zhì)量兒（very low birth weight infant，VLBW），近80%胎齡在22～24周［5］。當早產(chǎn)兒的肺發(fā)育處于小管期（胎齡17～27周）或囊泡期（胚胎28～35周）時容易受到氧化應激、炎性反應等損傷，導致肺結構發(fā)育受阻和關鍵階段的修復中斷，肺發(fā)育不成熟是早產(chǎn)兒BPD發(fā)生的關鍵因素［40］。因此，加強圍生期保健管理，盡可能延長孕周對極早產(chǎn)兒和VLBW的短期結局和長期預后具有重要意義。早產(chǎn)兒SGA可能通過抑制肺生長對BPD產(chǎn)生影響，可能涉及肺血管生成的改變［41］。ROCHA等［42］在葡萄牙11家三級新生兒中心對胎齡在24～30周的早產(chǎn)兒數(shù)據(jù)進行分析，經(jīng)調(diào)整BPD其他危險因素后，發(fā)現(xiàn)SGA與BPD之間存在顯著相關性〔OR=5.20，95%CI（1.46，18.58），P<0.01〕，本研究結果與之一致。本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒產(chǎn)房氣管插管與BPD的風險增加有關。復蘇過程中存在肺損傷的可能性，在出生后關鍵的最初幾分鐘內(nèi)，早產(chǎn)兒接受面罩正壓通氣不足可能導致持續(xù)缺氧和心動過緩，需要緊急插管。有研究表明，產(chǎn)房氣管插管率高的中心往往有較高的通氣率和BPD發(fā)生率［16］。因此，加強產(chǎn)房復蘇策略，減少產(chǎn)房氣管插管率十分必要［43］。本研究結果顯示，早產(chǎn)兒5 min Apgar評分<7分是早產(chǎn)兒BPD的危險因素，考慮低Apgar評分嬰兒伴有出生窒息、全身臟器灌注不足，可導致肺循環(huán)阻力增加、血流減少，從而造成肺血管重構、肺發(fā)育阻滯［44］。本研究發(fā)現(xiàn)，男性與早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生密切相關。極早產(chǎn)兒的肺發(fā)育存在性別差異，肺處于小管期時女性胎肺發(fā)育更快，因此，男性早產(chǎn)兒患BPD的風險更高［45］。小鼠實驗表明，與雌性相比，雄性小鼠的肺泡化和肺血管生成更容易停滯，炎性反應也更多［46］。

3.3 產(chǎn)后因素 本研究結果顯示，早產(chǎn)兒的產(chǎn)后治療措施（包括機械通氣、機械通氣>7 d、使用肺表面活性物質(zhì)、使用類固醇）以及合并癥（包括RDS、PDA、敗血癥、NEC）是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的主要危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒機械通氣是早產(chǎn)兒BPD的主要危險因素，具有明顯的劑量-反應效應，且機械通氣>7 d與早產(chǎn)兒BPD之間關聯(lián)性更加顯著〔OR=7.99，95%CI（4.47，14.29），P<0.000 01〕。實驗證據(jù)表明，機械通氣誘導的氣壓性創(chuàng)傷和容積性創(chuàng)傷與動物肺中模擬人類BPD的病理結構和炎性反應變化之間存在明顯聯(lián)系［47］。持續(xù)機械通氣不僅干擾肺發(fā)育、引起肺泡發(fā)育停滯，還可介導肺部的炎性損傷、導致肺部感染、延長通氣時間并進一步加重BPD的發(fā)病風險，形成惡性循環(huán)。因此，積極預防和控制肺部感染、減少機械通氣、縮短機械通氣時間至關重要。肺表面活性物質(zhì)是磷脂和表面活性物質(zhì)蛋白形成的復雜混合物，其脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的合成取決于肺泡2型細胞（AT2）的分化，而這種分化通常發(fā)生在妊娠晚期，因此，由于早產(chǎn)兒AT2細胞分化不完全，導致表面活性物質(zhì)缺乏，從而導致早產(chǎn)兒出現(xiàn)RDS［48］。外源性表面活性物質(zhì)的應用有效降低了RDS的嚴重程度和致死率，但無法治療極早產(chǎn)兒肺結構發(fā)育不成熟，因此極早產(chǎn)兒存活率的提高可能會增加患慢性肺部疾病早產(chǎn)兒的總體比例。本研究結果顯示，早產(chǎn)兒使用類固醇治療增加了BPD的發(fā)生，考慮其原因為類固醇治療通常應用于病情最嚴重的早產(chǎn)兒，類固醇在肺疾病早期可暫時改善肺功能，但長期應用可能影響肺預后，但因納入文獻較少，該結果解讀尚不嚴謹。“經(jīng)典BPD”多發(fā)生于RDS患兒，主要由于表面活性物質(zhì)的缺乏，未成熟肺早期需要機械通氣或者氧療，導致氧化應激損傷、肺血管重塑和肺纖維化，最終進展成BPD。早產(chǎn)兒娩出后氧氣誘導動脈導管收縮機制不成熟，導管持續(xù)開放與BPD的發(fā)生密切相關，PDA持續(xù)開放時間越長則BPD發(fā)生風險越大［49］。敗血癥引起的全身炎性反應與肺發(fā)育相互作用，導致肺泡發(fā)育不全和肺血管畸形，是BPD的組織學特征，兩者之間的關聯(lián)已經(jīng)被證實［50］。感染控制策略不僅可以預防敗血癥，還可以預防早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生。LAPCHAROENSAP 等［51］研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院感染的減少對降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生有積極影響。因此，控制感染是預防BPD的要素，醫(yī)護人員平時需注重手衛(wèi)生，強化無菌操作。本研究結果顯示，早產(chǎn)兒NEC可能增加BPD的發(fā)病風險，考慮因腸道缺血壞死引發(fā)的后續(xù)炎性反應可能導致肺損傷，但因納入文獻較少，還需更多大樣本研究驗證此結論。

本Meta分析結果顯示：母親產(chǎn)前因素如母親合并絨毛膜羊膜炎、妊娠期高血壓、胎膜早破，早產(chǎn)兒產(chǎn)時因素如SGA、產(chǎn)房氣管插管、5 min Apgar評分<7分、男性，早產(chǎn)兒產(chǎn)后因素如機械通氣、機械通氣>7 d、使用肺表面活性物質(zhì)、使用類固醇、RDS、PDA、敗血癥、NEC是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的主要危險因素；高出生體質(zhì)量、高胎齡是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的保護因素。BPD是多種因素共同作用下的早產(chǎn)兒慢性肺部疾病，在VLBW中易造成嚴重的近期、遠期后遺癥且病死率極高，醫(yī)護人員在臨床工作中應注意識別高危患兒，針對高危因素進行早期預防和控制，可減少早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生，改善其預后結局。

本研究的局限性：（1）本研究納入的文獻樣本量差異較大，各結局指標定義標準不盡相同，存在一定的異質(zhì)性；（2）由于單中心研究低泛化性和高偏倚風險，故本研究僅納入多中心研究，使得研究結果不夠全面；（3）部分觀察指標進行分析時納入文獻數(shù)量較少，分析結果在一定程度上存在局限性。因此，今后仍需采取多中心研究，以進一步明確各種危險因素與早產(chǎn)兒BPD的關系。

作者貢獻：虞竹梅負責論文撰寫、成文并對文章負責；肖娟、童歡歡負責收集資料、提取及分析數(shù)據(jù)、質(zhì)量評價；湯玉霞、宇麗負責論文的構思與設計、可行性分析、論文的修訂；劉安諾進行審校及總體質(zhì)量控制。

本文無利益沖突。