基于遠程醫療的阻塞性睡眠呼吸暫停診療新模式的建立：一項非劣效隨機對照試驗研究方案

衣薈潔，廖欣意，皮夢媛，許力月，張馳，董霄松，韓芳*

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是由于睡眠過程中上氣道完全或部分塌陷，導致睡眠期間反復發生呼吸變淺或暫停，其對機體的危害主要是睡眠中發生的間歇性低氧血癥和睡眠結構的破壞。未經診療的OSA極易合并心腦血管、內分泌代謝等多系統、多器官疾病，并與焦慮、抑郁、認知功能受損及生活質量降低密切相關，嚴重者可發生睡眠猝死［1］。2019年“阻塞性睡眠呼吸暫停與全球經濟負擔”報告顯示，OSA全球患病率由10年前的2%～4%上升到24%以上，其中我國OSA患病人數居全球首位，達1.76億［2］。然而，我國人群對OSA認識不足，就診率及治療率較低。

目前OSA的診斷和治療均在醫院的睡眠中心進行，由專業的睡眠技師進行整夜多導睡眠監測（Polysomnography，PSG）并進行數據分析，但患者等待時間長，偏遠地區患者需要經過長途跋涉才能就診，并且就診期間患者的睡眠還會因就診環境的改變而受影響。隨著新技術的發展，新型遠程居家醫療模式使得OSA患者的居家診斷和治療成為可能，OSA患者無需前往睡眠中心即可得到睡眠醫師使用現代遠程技術提供的診斷和治療。在遠程居家醫療模式中使用家庭睡眠呼吸暫停監測（home sleep apnea testing，HSAT）完成OSA的診斷，HSAT或稱便攜式監測儀（portable monitors，PM），亦稱中心外監測儀（out-of center testing devices，OCST）具有準確度較高、導聯少、操作便捷的優勢［3］。患者可在家中自行完成佩戴及睡眠監測，無需專業睡眠技師值守，且對患者來說花費更少，在醫療條件較差的偏遠地區亦有較好的普及性［4］。2017年美國睡眠醫學會（American Academy of Sleep Medicine，AASM）新版指南中指出，對于無嚴重合并癥且高度懷疑中、重度OSA的成人患者，推薦使用PSG或使用技術完善的HSAT進行診斷，若單次HSAT結果陰性，可選擇PSG來診斷OSA（強烈推薦）［5］。

此外，在遠程醫療中，于睡眠中心通過PSG進行人工壓力滴定治療已被自動調整的氣道正壓通氣（automatic continuous positive airway pressure，APAP）治療所取代。人工壓力滴定的目標是逐漸上升壓力，直至消除所有的阻塞性呼吸事件，最終確定適合患者的壓力參數進行持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療，而具有自動調壓功能的呼吸機可持續探測患者睡眠中的呼吸事件，并根據其上氣道的阻塞程度提供最適治療壓力。與PSG人工壓力滴定的CPAP治療模式相比，APAP治療能夠有效降低治療壓力，極大地增加患者治療的舒適度，并且操作簡便、費用較低。2019年AASM發布的成人阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者治療指南指出，APAP和CPAP一起被列為成人OSA長期治療的首選［6］。目前，國外應用最廣泛的智能型呼吸機是Airsense10（澳大利亞瑞思邁公司生產），其可通過內置傳感設備監測患者長期使用氣道正壓通氣（PAP）治療的依從性，相關指標可以通過機器自帶的遠程傳輸系統傳到云平臺，并與醫生的客戶端相連接，及時發現患者呼吸機治療過程中存在的問題，相關參數如呼吸機治療壓力、濕化程度以及呼氣末壓力釋放等亦可實現遠程調節。然而如何研發家庭診斷、治療、隨訪為一體的OSA管理系統，建立整套的跟蹤管理體系是目前全球在該領域的研究熱點，亦是我國亟待解決的問題。本研究將基于互聯網及日趨成熟的遠程醫療現代通訊技術搭建一個睡眠疾病診療與多種新興遠程醫療技術相結合的個性化、交互式交流平臺，并與傳統的OSA診療模式進行對比，旨在探索出一套適合中國國情的中心醫院-社區-家庭醫療一體化的OSA患者遠程居家醫療新模式。

1 進行試驗設計并確立假設

1.1 主要目標 對新型管理體系的臨床效能進行分析，比較遠程組和門診組的OSA患者經過3個月APAP治療后的功能性結果，主要的測量指標是治療后睡眠功能性結局問卷（Functional Outcomes of Sleep Questionnaire，FOSQ-10）評分與基線的變化。同時，本研究還將比較兩組接受APAP治療患者每天使用APAP的平均時間，即呼吸機治療的依從性。

◆假設（1）：遠程組OSA患者FOSQ-10評分的平均變化不低于門診組。

◆假設（2）：與門診組相比，遠程組OSA患者每天APAP治療的時間不低于門診組的0.75 h。

1.2 次要目標 對新型管理體系的成本效益分析，即衛生經濟學評價，比較遠程組與門診組在OSA治療相關費用和質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）方面的差異，并進行滿意度評估。

◆假設（1）：與門診組相比，遠程組與治療相關的衛生花費將更低，QALYs平均低于門診組，遠程組更具有成本經濟效益。

◆假設（2）：遠程組OSA患者的APAP治療可接受度及滿意度不劣于門診組。

2 明確研究對象與方法

2.1 研究對象 招募自2019年5月因打鼾到睡眠中心就診者，與患者溝通后，滿足入組標準并自愿參與研究的患者將簽署知情同意書，不符合條件或拒絕參加的患者將安排進行常規臨床管理。本研究經北京大學人民醫院醫學倫理委員會批準（2015PHB187-01），受試者均簽署知情同意書，并于中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：CHiCTR2000030546）。

2.1.1 納入標準 （1）年齡≥18歲；（2）可疑OSA，并被推薦到睡眠中心做HSAT；（3）可以上網、收發電子郵件和接打電話；（4）近3個月居住于北京（被隨機分配到門診組的患者能夠往返于睡眠中心）；（5）中文表達流暢。

2.1.2 排除標準 （1）不能或不愿提供知情同意及填寫所需問卷；（2）曾被診斷為OSA、中樞性睡眠呼吸暫停、陳-施呼吸（cheyne-stokes breathing，CSB）、肥胖低通氣綜合征或者發作性睡病；（3）曾用PAP、外科手術治療或者目前需要吸氧治療；（4）近2個月身體狀況不穩定，如被診斷為肺炎、心臟疾病、甲狀腺疾病、抑郁癥或精神病、肝硬化、癌癥等；（5）過去3個月內經常倒時差或工作時間不規律（夜班工作者）；（6）妊娠或沒有避孕措施的育齡婦女；（7）因視力（無法閱讀）或聽力（無法電話溝通）障礙影響日常生活活動。

2.2 試驗流程

2.2.1 研究對象隨機分組 隨機化由Excel中“RAND（）”公式完成，計算機生成的隨機化方案自動將符合條件的患者分配至遠程組或門診組。隨機分組編號將按順序排列并密封在信封中，只有在患者簽署知情同意書后，研究者才可打開信封，了解患者分組情況。本研究為單盲試驗設計，研究者需要了解患者的分組并開展后續針對性隨訪，患者不了解試驗分組情況，僅被告知所在分組的診療及隨訪計劃，并根據研究者指令完成定期隨訪，患者在研究過程中可以隨時退出，研究者需記錄患者退出原因。

2.2.2 研究對象臨床治療路徑 患者的臨床治療路徑及數據收集見表1。

表1 臨床治療路徑及數據收集Table 1 Clinical treatment pathway and data collection

◆遠程組患者在該研究的REDCap網站（數據庫在線管理及調查平臺）上完成人口統計學、睡眠相關問卷，門診組患者于門診就診期間在睡眠中心填寫與遠程組相同的紙質問卷。患者均進行HSAT，遠程組患者通過人民睡眠公眾號上關于如何執行HSAT的視頻說明進行操作，門診組患者接受睡眠醫師的現場指導。HSAT結束后，睡眠醫師將通過遠程視頻/電話對遠程組患者進行睡眠呼吸暫停嚴重程度評估，門診組患者前往睡眠中心由睡眠醫師進行評估。經評估后所有被診斷為OSA的患者將接受為期3個月的標準化APAP治療，并在第1周每天接到1位經驗豐富的睡眠醫師的評估電話。在1個月和3個月時，睡眠醫師將通過電話/視頻對遠程組的參與者進行隨訪，并提示其在REDCap網站上完成對應的隨訪問卷。

◆門診組患者將在睡眠中心掛號就診，并完成相同的紙質問卷。除在1個月和3個月的訪視點外，睡眠醫師還可根據患者的臨床情況進行額外的電話/視頻或門診隨訪。所有額外的電話/視頻或門診隨訪的類型、次數和持續時間將被記錄在REDCap網站上。

2.2.3 問卷評估 （1）使用FOSQ-10問卷評估與呼吸暫停相關的日間功能，FOSQ-10 由WEAVER在2009年改編［7］，通過對原始FOSQ-30每個分量表中的條目進行篩選，最后確定5個維度共計10個條目，包括：一般情況（2個條目）、活動水平（3個條目）、警覺性（3個條目）、社會功能（1個條目）和性關系（1個條目）。每個條目得分為1～4分（1分=非常困難，2分=中等困難，3分=有點兒困難，4分=沒有困難），總分5～20分，分數越高，代表OSA患者的功能狀態越好［8］。（2）使用Epworth睡眠量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）評估患者日間嗜睡情況，ESS是目前國際公認較為簡易的評估嗜睡程度的量表，包括8個條目，總分0～24分，分數越高代表白天嗜睡情況越嚴重［9］。（3）使用健康調查12條簡表（Health Survey Short Form 12，SF-12）評估患者生存質量，SF-12是美國波士頓研究所開發的通用型簡明健康調查問卷SF-36的簡化版本，共12個條目，每個條目均按5級評分，采用美國評分方法經過系數轉化計算可得到SF-12生理總得分（physical component summary，PCS）和心理總得分（mental component summary，MCS），PCS包括身體功能、角色限制、身體疼痛和一般健康問題。MCS包括關于活力（能量/疲勞）、社會功能、情緒問題導致的角色限制和心理健康問題，總分為0～100分，分值越高說明其主觀感覺越好、越健康，≥50分代表高于平均功能，<50分表明低于平均功能［10］。SF-12的Cronbach's α系數為 0.80，分半信度為0.72［11］。（4）使用歐洲五維健康指數量表（Euro Qol Five Dimensions Questionnaire，EQ-5D）進行健康狀況評估，EQ-5D包括5個維度，分別是行動能力（mobility）、自我照顧（self-care）、日常活動（usualactivity）、疼痛或不舒服（pain/discomfort）和焦慮或抑郁（anxiety/depression），每個維度有3個水平，分別是沒有困難、一些困難和極度困難，對應1～3分，利用普通人群效應值積分體系可將EQ-5D得分轉換為健康效用值［12］，并計算QALYs；EQ-5D量表在全球范圍內廣泛應用，是衡量人群健康相關生命質量的首選方法。

上述問卷調查門診組患者填寫紙質版，遠程組患者問卷將由Redcap數據庫在線管理及調查平臺發送至其郵箱。所有患者在呼吸機滴定后完成滿意度調查問卷。APAP治療1個月及3個月后，所有參與者在完成上述睡眠相關問卷的基礎上，增加一項APAP治療隨訪問卷，搜集患者在APAP居家治療過程中存在的問題。

2.3 HSAT HSAT用于研究對象OSA的診斷。采用3型便攜式監測設備NOXT3，記錄鼻氣流、胸部和腹部運動、脈搏血氧儀、鼾聲音量和體位。患者完成HSAT監測后，監測結果由1名經驗豐富的睡眠醫師進行判讀，該醫師對隨機化分組不知情，也不參與研究對象的管理，研究者根據睡眠醫師出具的診斷報告，對需要治療的患者安排進一步的呼吸機治療方案。本研究使用NOXT3分圖軟件，按照AASM的標準手動評分［13］。在HSAT中，呼吸暫停定義為呼吸氣流信號峰值較基線時下降≥90%，下降持續時間≥10 s；低通氣定義為呼吸氣流信號峰值較基線時下降≥30%，下降持續時間≥10 s同時伴有氧飽和度減少≥3%。呼吸事件指數（respiratory event index，REI）為HSAT中每小時呼吸事件發生的次數。根據《國際睡眠障礙分類第三版（International Classification of Sleep Disorders，Third Edition），ICSD-3》［14］，兩組中REI≥15次/h或5次/h≤REI<15次/h且伴有嗜睡、夜間憋醒、合并高血壓或2型糖尿病等OSA相關癥狀的受試者診斷為OSA。對APAP治療感興趣的患者將進入APAP治療流程。需要雙水平PAP和/或需要氧療PAP的OSA患者將被排除，被診斷為中樞性睡眠呼吸暫停/潮式呼吸的OSA患者將被排除，并轉介給其他睡眠醫師進行進一步治療。遠程組：睡眠醫師通過醫院信息中心開放的外網平臺與患者進行視頻或電話溝通，詳細解讀監測報告，并告知患者后續治療流程。門診組：睡眠醫師將在睡眠中心與患者進行面診，解讀報告并告知后續治療流程。

2.4 APAP治療滴定 診斷為OSA且自愿接受呼吸機治療的患者，將繼續開展為期3個月的APAP治療（S10 Auto SetTMPlus C，ResMed，澳大利亞）。兩組患者前往睡眠中心領取呼吸機，睡眠醫師幫助患者選擇面罩（Migrate Fx，ResMed，澳大利亞），向患者介紹APAP治療的工作原理、治療的好處以及如何避免和處理可能出現的不良反應，演示如何操作和維護APAP設備。患者的APAP壓力設置均為6～20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。在完成APAP滴定后，遠程組患者在家中通過REDCap網站完成滿意度調查，而門診組的參與者將在睡眠中心完成相同的紙質問卷。研究人員均可以在ResMed的Airview呼吸機治療遠程管理平臺網站訪問參與者的每日APAP治療數據。

2.5 APAP治療隨訪 APAP治療的第1周，每天由經驗豐富的睡眠醫師對兩組患者進行電話隨訪。睡眠醫師將審查APAP治療的依從性數據，評估患者對APAP治療的反應，詢問是否存在限制APAP使用的障礙，并就如何克服這些問題提供建議。遠程組患者，睡眠醫師對其進行為期1個月和3個月的視頻/電話隨訪，并在網站上完成調查問卷。門診組患者，睡眠醫師對其進行為期1個月和3個月的門診隨訪，并完成與遠程組相同的紙質版問卷。在兩組患者治療期間，睡眠醫師可根據患者APAP治療情況，通過無線方式調整APAP壓力范圍，并告知患者。無法耐受APAP或拒絕治療的患者將由睡眠醫師進一步評估和管理。經過3個月的APAP治療，患者將到睡眠中心歸還呼吸機。

2.6 時間/經濟花費及其轉換 收集研究期間所有與診斷治療相關的費用，記錄時間花費及經濟花費。

◆與OSA診療相關的直接時間花費包括：首次與睡眠醫師面診、研究者安排睡眠技師為患者設置HSAT及初始化HSAT、告知患者如何下載和使用HSAT、對HSAT評分、安排患者與睡眠醫師進行HSAT后評估、視頻/門診解讀HSAT、準備并設置APAP、告知患者如何使用APAP、第1周電話隨訪、1個月遠程/門診隨訪、3個月遠程/門診隨訪。

◆非直接相關的花費包括：首次就診路程花費、首次就診請假時間、歸還HSAT路程花費、歸還HSAT請假時間、HSAT報告解讀門診路程花費、HSAT報告解讀門診請假時間、領取APAP設備路程花費、領取APAP設備請假時間、1個月隨訪路程花費、1個月隨訪請假時間、3個月隨訪路程花費、3個月隨訪請假時間。

◆將所有的時間花費換算為經濟花費，具體換算標準為：首次與睡眠醫師面診時間換算為首次就診產生的掛號費；睡眠技師在診療過程中的時間花費按每月工資10 000元、工作日21.75 d計算；患者因就診產生的請假時間按每月工資10 000元、工作日21.75 d計算，得到誤工費。

2.7 樣本量計算 本研究主要目的是驗證主要目標遠程醫療管理的臨床效能不劣于傳統門診管理模式。兩種管理模式的臨床效能將通過治療前和APAP治療3個月后的FOSQ-10問卷得分的變化以及治療期間APAP依從性來衡量。根據以往研究，FOSQ-10問卷得分提高小于1分則視為無臨床意義的非特異性改變，因此FOSQ-10問卷得分平均改善的臨床非劣效界值定義為-1分［15］。那么FOSQ得分的非劣效性假設可表示為：H0：ΔTΔP≤-1 vs. H1：ΔT-ΔP>-1，其中“T”代表遠程組，“P”代表門診組。若SD=2.80，檢驗效能85%，拒絕H0所需要的每組樣本量為128例。基于目前轉診患者的數據，預期入組的受試者中有20%不患有OSA，此外，預計有20%確診OSA的患者和接受APAP治療的患者會中途退出試驗，本試驗計劃招募356例受試者，并隨機分配至門診組和遠程組各178例。

2.8 統計學分析 采用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，計數資料以相對數表示。對各組的觀察結果進行偏相關分析，以P<0.05為差異有統計學意義，以探索可能對最終研究結果造成重要影響的協變量。若發現存在協變量，本研究將控制影響治療效果和FOSQ-10問卷得分變化的協變量重新進行非劣效性驗證。

◆主要目標通過評價基礎水平和治療后的FOSQ-10問卷得分、APAP平均使用時間，確定遠程醫療管理的臨床效果是否不劣于傳統的面對面醫療模式。本研究中涉及的縱向數據主要采用混合效應模型分析，該模型可充分利用收集到每個患者各個隨訪節點的數據，并可對隨機分組后仍存在的組內偏差進行校正。對FOSQ-10問卷得分變化進行分析時，基礎水平將被預設為該模型中的協變量。對非正態分布的縱向數據，使用廣義線性混合模型進行分析。

◆次要目標從醫療系統的角度來探索遠程醫療治療OSA的成本效益是否高于傳統醫療模式，進行成本效益的分析。計算兩組間的時間總花費、經濟總花費、QALYs以及成本/QALYs的差異，并運用混合效應模型分析兩組間總花費隨時間變化的差異。QALYs=質量調整壽命曲線下面積積分，成本/QALYs=兩組成本差值除以兩組QALYs差值。成本效果比的可信區間通過Fieller準則計算。

◆缺失數據處理方法：本研究首先將沿用末次觀測值來填補缺失值，并使用敏感性分析評估數據缺失偏離隨機的程度對不同多重填補模型準確性的影響，從而比較不同數據缺失機制下各個填補模型的預測效果和靈敏度。若預測參數不完整，本研究將使用多重填補法（SAS PROC MI）通過已知值預測缺失值，構建完整的數據集，得到最終推斷結果。

2.9 質量控制 為了監測可能存在的選擇性偏倚，跟蹤所有潛在研究對象中同意入組的人數，已簽署知情同意書的人數，不符合入組標準的排除原因，以及研究對象無法完成研究方案的原因。患者退出該研究后，需要進行最后一次的研究訪問，以評估患者的安全。

3 研究進展

本研究自2019年5月起納入研究對象，至2021年8月，本研究已完成研究對象的納入，總計356例，并計劃在完成最后一例研究對象的跟蹤隨訪后，使用改良的意向性處理和符合方案集分析，分別對預期結果進行驗證（圖1）。

圖1 每月入組人數統計Figure 1 Number of cases enrolled per month from May 2019 to August 2021

4 小結與展望

OSA是一種慢性病，其發病率高、并發癥多、潛在危害大，且近年來發病年齡有年輕化趨勢，越來越受到臨床工作者的關注。我國目前約有80%的OSA潛在患者尚未得到及時診斷和治療。遠程醫療以其便捷、交互性、高效、共享、連貫及突破時空限制的優勢越來越多地被應用于慢性病的診治管理中。本研究通過隨機干預試驗對新型遠程醫療模式和傳統的面對面醫療模式診斷和管理OSA患者的多項指標進行比較，該研究結果可以向臨床醫生、管理工作者和其他相關人員闡述新型遠程慢性病管理模式的臨床效能和成本效益，從而為今后進一步完善相關步驟，設計出更有效、更切實可行和更容易大范圍推廣的遠程醫療模式奠定基礎。

作者貢獻：衣薈潔、皮夢媛負責論文起草、初步撰寫；廖欣意負責資料收集及受試者納入；許力月、張馳提出研究思路，設計研究方案；董霄松、韓芳負責最終版本修訂與審校；韓芳對論文負責。

本文無利益沖突。