中青年高血壓及β受體阻滯劑的應用

李海瑞，彭偉，巫少榮

近年來的研究證據表明，中青年高血壓人群在流行病學、心血管事件風險中占據越來越重要的地位［1-2］。然而，其知曉率、治療率及控制率均低于老年患病人群。對于中青年高血壓患病人群，β受體阻滯劑療效確切，且作為大多數指南推薦給藥，而臨床對此類藥物認識不充分而未能適當應用。在此，針對中青年高血壓的發病、病理機制及相應指導原則等，檢索1981—2022年PubMed、美國醫學會雜志（JAMA）、中國知網及心血管疾病相關學會的官方網站等。英文檢索詞包括hypertension、adrenergic beta-antagonists、β Blocker、young and middle-age；中文檢索詞包括高血壓、腎上腺素能β受體拮抗劑、β受體阻滯劑、青年、中年等。累計檢索2 010篇臨床試驗、臨床流行病學及系統性回顧文章，以及高血壓國際指南等。由2位研究者獨立篩查、評估，排除數據記錄不詳及重復報告等文獻，最終篩選出102篇文獻作為論文撰寫資料分析、解釋來源，以綜合分析、闡述中青年高血壓的疾病特征、藥物治療選擇及β受體阻滯劑的應用，供醫生在臨床實踐中參考。

1 中青年高血壓

1.1 中青年高血壓流行病學 高血壓是世界上常見的疾病之一，全球發病率約為31.1%（13.9億，血壓≥ 140/90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa），2/3在 中 低收入國家［3-5］。過去十年中，高收入國家的高血壓年齡標準化患病率有所下降。但低收入和中等收入國家（包括中國）的發病率逐年上升［6-7］。我國高血壓的總體患病率為23.2%～33.6%［8-10］，并且隨年齡增高而上升，其中中青年占大部分，甚至超過全部高血壓患者的3/4［11］。國際不同醫學學會、機構對中青年高血壓的年齡界定不一，年齡上限為55歲或65歲［12-13］；另外，不同國家中青年高血壓患病率差異較大，平均約為20%［14］。

2018年發表的中國高血壓調查（CHS）采用分層、多階段、隨機抽樣的方法，在我國內地31個省的262個城市和農村分別抽取451、755例≥18歲的居民進行調查，結果顯示，我國高血壓總體粗患病率為27.9%，35～44歲、45～54歲年齡段分別為 15.0% 和 29.6%，男性多于女性［8］。然而，如果按2017美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA）標準（血壓＞130/80 mm Hg）［15］，以上兩個年齡段患病率分別為41.7%和56.1%，較國內標準（血壓＞140/90 mm Hg）患病率增加超過 1倍［8］。

另一項研究觀察了1991—2011年我國高血壓流行病學的動態變化，根據歷年中國營養與健康調查（CHNS）結果，高血壓總體患病率在20年間從23.4%上升至28.6%，其中≥60歲老年人高血壓患病率從43.8%上升至49.8%，增幅13.7%；中年人（40～59歲）高血壓患病率從20.1%上升至26.8%，增幅33.3%；青年人（18～39歲）高血壓患病率從5.4%上升至6.8%，增幅25.9%［16］。可見在我國中青年高血壓人群不僅在基數上占絕大部分，并且其患病率上升程度也明顯高于老年高血壓人群。

1.2 中青年高血壓疾病特點

1.2.1 發病機制 中青年高血壓患者中交感神經過度興奮是其重要發病機制，研究證實，中青年高血壓（尤其是合并肥胖）患者去甲腎上腺素分泌明顯增多［17］。另外，高血壓的致病危險因素在中青年人群中呈現增高趨勢；除了遺傳因素，包括缺乏體力活動、肥胖等。博加盧薩（BOGALUSA）研究提示兒童期基礎血壓升高是預測青年高血壓發病的獨立危險因素，其次為體質指數（BMI）升高［18］。另外，CARDIA研究報告，抑郁或壓抑狀態為22～35歲人群患高血壓的危險因素［19］；其他隊列觀察也指出長期高時間緊迫性、成長環境中缺乏耐心或處于對抗狀態，也是后期高血壓形成的危險因素；高強度運動，如肢體力量訓練等也與青年高血壓相關；上述因素均可持續激活交感神經，使血管活性物質分泌增多，兒茶酚胺類持續增高，直接或間接引起中小動脈血管收縮，最終導致外周阻力升高及血壓上升（舒張壓尤其顯著）［20-21］。中青年高血壓患者氧化應激標志物谷氨酰轉肽酶（GGT）和C反應蛋白升高，進一步加重炎性反應及相應血管損傷。

1.2.2 臨床特點 中青年高血壓以舒張壓升高為主，收縮壓輕度升高或正常，脈壓差較小。中青年高血壓患者大動脈彈性好，能緩解動脈壁壓力，因此收縮壓升高不明顯，多數為1級高血壓，因此常被忽視。持久的工作壓力、精神應激等因素，構成中青年高血壓的持續誘因［22］。

中青年高血壓多無臨床表現或癥狀不明顯，有些患者伴有心率加快、心率變異性降低，以及超重、肥胖、BMI及腰圍增大、脂肪肝等。男性多于女性，80%合并有靶器官損害，5%～20%伴有室性心律失常［23］。

1.2.3 臨床風險 研究表明，中青年高血壓與長期冠心病或腦卒中之間顯著相關［24-26］。國內研究報告約2/3中青年高血壓患者為心血管疾病的高危和極高危患病人群［27］。也有研究認為，即使血壓處于正常參考范圍的高值區間（120～129/80～89 mm Hg），心血管疾病風險仍顯著增加［28］。另外，中青年高血壓患者常合并其他危險因素，包括心血管疾病家族史、糖尿病、肥胖、吸煙、腎病等導致心血管事件發生［29］。一項男性學生隊列研究表明，20歲左右的血壓測量值與50年后的冠心病死亡率風險相關；美國哈佛校友健康研究（HAHS）的調查對象為哈佛學生，入學血壓值與數年后冠心病發病和死亡風險等證實，與健康男性相比，中青年男性1級/2級高血壓人群冠心病發病與死亡風險均顯著升高（P＜0.001）［26，30］。

通常中青年高血壓以舒張壓升高為主，單純舒張期高血壓（IDH）比例高。BULPITT等［31］進行的一項為期8年的隨訪研究發現，約22%的IDH未經治療后進展為單純收縮期高血壓（ISH）；而血壓正常者僅8%發展為ISH。FRANKLIN等［32］對3 915例未經治療且無心血管事件的人群隨訪長達10年以上，結果顯示IDH患者發展成為混合型高血壓（SDH）的概率為82.5%，是理想血壓（＜120/80 mm Hg）人群的23.1倍，提示單純IDH是ISH和SDH的先兆。

在導致冠心病以及腦卒中的因素中，IDH與ISH、SDH相同，均屬于高危風險因素。FRANKLIN等［32］發現，50歲以下成年人的IDH較ISH能更有效地預測未來冠狀動脈疾病風險，而50歲以上患者恰好相反。一項美國夏威夷大學的心臟病研究項目也提出，IDH與正常血壓相比，在45～54歲男性中HR為1.4〔95%CI（1.0，2.1）〕，在 55～68歲男性中HR為1.8〔95%CI（1.3，2.5）〕［33］。2014年上海高血壓研究所的一項分析也揭示，舒張壓主要在年輕患者中驅動冠狀動脈相關事件［34］。根據著名的高血壓最佳治療國際性研究（HOT）結果，IDH患者降壓治療后，心血管事件隨之降低；舒張壓從起始的平均105 mm Hg下降至平均82.6 mm Hg，相關心血管事件風險降低約30%［35］。另一項Meta分析也表明，18～59歲輕中度高血壓人群，藥物降壓治療后心血管死亡和腦血管疾病風險降低［36］。

1.3 中青年高血壓治療現狀 盡管中青年高血壓發病率逐年增高，臨床實踐中卻仍未給予足夠重視。與發達國家相比，我國的血壓控制率仍然較低，并且中青年患者總體的血壓控制情況比老年人更差。《中國高血壓調查（2018）》結果顯示，以每10年為1個年齡段劃分，高血壓知曉率、治療率和控制率（“三率”）隨年齡下降而遞減（P＜0.001）：“三率”在≥75歲年齡段分別為57.3%、52.1%、17.0%；而45～54歲年齡段為47.0%、40.3%、16.1%；25～34歲年齡段進一步下降，分別為14.7%、8.4%和3.2%［8］。其他研究，如CHNS［16］、中國13省市高血壓患病率調查（2014）［9］等結果類似。

基于以上流行病學調查和疾病特征分析，提示中青年高血壓患者應積極降壓。一項在亞太地區進行的隊列研究表明，相對于老年患者，積極降壓對中青年群體帶來的獲益更顯著。舒張壓每降低5 mm Hg，在＜60歲、60～70歲和≥70歲年齡段人群，腦卒中風險分別降低50%、38%、19%；缺血性心臟病風險分別降低41%、21%、11%；收縮壓下降帶來的獲益趨勢類似［37］。

2 β受體阻滯劑的藥物分類及選擇

根據對β1腎上腺素受體的選擇性，β受體阻滯劑可分為選擇性β1受體阻滯劑和非選擇性β受體阻滯劑，前者主要包括美托洛爾、阿替洛爾和比索洛爾等，后者包括普萘洛爾等。根據藥代動力學特點，β受體阻滯劑又可分為脂溶性和非脂溶性β受體阻滯劑，前者主要包括美托洛爾、拉貝洛爾等，后者包括阿替洛爾等，而比索洛爾為水脂雙溶性。β受體阻滯劑具有個體差異性，不同藥物的藥代動力學、藥效學特性以及臨床效益差別較大，臨床應用需區分、慎重選擇［38］。

β受體阻滯劑的降壓獲益主要來自對β1受體的阻滯，高選擇性β1受體阻滯劑對于β1受體的親和力遠高于β2受體，能更準確地發揮心血管疾病的治療作用，降低不良反應發生率。有些β受體阻滯劑與β受體結合后有內在擬交感神經活性（ISA），削弱了對交感神經的抑制，不利于血壓的長期控制。從藥物的生物利用度和組織分布上考慮，脂溶性高的藥物生物利用度和組織濃度更高。另外，也需要明確，中青年高血壓患者對治療的依從性偏低，優先選擇長效藥物用以24 h平穩控制血壓。綜合上述各因素，高β1受體選擇性、無ISA作用、脂溶性高、長效類藥物（如琥珀酸美托洛爾緩釋片等）更適用于中青年高血壓患者。

3 β受體阻滯劑治療中青年高血壓的相關研究

3.1 β受體阻滯劑治療中青年高血壓的機制 β受體阻滯劑的降壓作用與其減慢心率、降低心排出量、抑制腎素釋放和血管緊張素Ⅱ的產生、阻斷突觸前膜β受體從而減少交感神經末梢釋放去甲腎上腺素、降低中樞縮血管活性、減少靜脈回流、減弱運動和應激時兒茶酚胺類釋放引起的升壓反應等作用有關。因此，從機制角度更適用于以交感神經過度興奮為主的中青年高血壓患者，而其他降壓藥，包括鈣通道阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（ARB）則有興奮交感神經的作用［39］。

3.2 β受體阻滯劑治療中青年高血壓的指南推薦 β受體阻滯劑廣泛應用于臨床已有50余年的歷史，在各指南中一直是治療高血壓的首選藥物之一。近年來，由于兩項大樣本分析發現β受體阻滯劑可能導致腦卒中風險增加［40-41］，因而引起了有關專家和臨床醫生關于其是否可以作為一線降壓藥的質疑［42］。有研究發現，相比其他藥物，單獨使用阿替洛爾患者腦卒中發生率和總死亡率更高，但當非阿替洛爾β受體阻滯劑與其他降壓藥比較時，上述結果并未增加；并且，阿替洛爾的數據大多來源于老年患者試驗，這也可能是上述結果產生的原因之一［43］。2020年國際高血壓學會發布的國際高血壓實踐指南在降壓治療模式中提出，應根據藥物的作用機制及患者的臨床特征個體化用藥［44］。對于伴有心力衰竭、心絞痛、心肌梗死及心房顫動等病史，以及年輕女性或伴有妊娠的高血壓患者，β受體阻滯劑為首選藥物，此外還包括交感神經活性增高及高血流動力狀態的高血壓人群。

2017年《高血壓患者心率管理中國專家共識》［45］推薦，對高血壓伴靜息心率持續增快的患者，如經非藥物治療效果不佳，可選擇兼有降壓和控制心率作用的藥物，優先推薦心臟高選擇性長效β1受體阻滯劑如比索洛爾、美托洛爾緩釋片。2017年《加拿大高血壓診斷、風險評估、預防和治療指南》［46］推薦β受體阻滯劑用于治療年齡小于60歲的中青年高血壓患者（B類推薦）。2018年《中國高血壓防治指南》［47］仍推薦β受體阻滯劑為一線降壓藥物。2019年《β受體阻滯劑在高血壓應用中的專家共識》［38］指出，β受體阻滯劑在不同年齡段患者中療效不同，主要適用于交感神經過度興奮的中青年高血壓。而2015年中國臺灣地區高血壓管理指南更明確指出，與其他降壓藥相比，中青年患者應用β受體阻滯劑療效良好［48］。

3.3 β受體阻滯劑治療中青年高血壓的循證證據2014年加拿大學者KUYPER等［49］的研究納入了21項高血壓試驗中的145 811例患者，以60歲為界限分為中青年組和老年組，結果顯示，在中青年患者中，與其他藥物相比，使用β受體阻滯劑患者腦卒中風險〔RR=0.78，95%CI（0.64，0.95）〕、復合心血管事件風險〔RR=0.86，95%CI（0.75，0.996）〕均降低，提示年齡可能是影響β受體阻滯劑療效的重要因素。另一項薈萃分析納入了354項隨機試驗，分析5類降壓藥物（β受體阻滯劑、ARB、血管緊張素轉化酶抑制劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑）對舒張壓、收縮壓的影響，結果顯示，在標準劑量、半劑量、雙倍劑量藥物降低舒張壓效果的比較中均以β受體阻滯劑的降壓效果最明顯，分別為5.6〔95%CI（5.0，6.2）〕mm Hg、6.7〔95%CI（6.2，7.1）〕mm Hg、7.8〔95%CI（7.1，8.4）〕 mm Hg［50］。

在中青年超重高血壓患者中進行的3項代表性隨機、對照、大規模臨床研究，均使用β受體阻滯劑作為中青年高血壓患者的降壓藥物：（1）高血壓國際前瞻性一級預防研究（IPPPSH）納入患者平均年齡為52歲，比較了氧烯洛爾與利尿劑的降壓效果［51］；（2）英國醫學研究委員會研究（MRC）納入患者平均年齡為51歲，比較了普萘洛爾與安慰劑和利尿劑的降壓效果［52］；（3）英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）納入患者平均年齡為56歲，觀察阿替洛爾與卡托普利療效等［53］。在上述3項研究中，患者相對年輕且基線脈壓差較小，提示患者動脈的順應性相對較好，結果顯示，β受體阻滯劑在預防冠狀動脈事件方面優于利尿劑和安慰劑。值得注意的是，MRC研究發現，在超重的輕度高血壓患者（BMI平均27.0 kg/m2）中，盡管利尿劑組收縮壓降低更明顯，但應用普萘洛爾在預防心血管事件方面優于利尿劑和安慰劑［52］，此結果進一步支持β受體阻滯劑在交感神經活性增高的年輕患者中預防冠狀動脈事件等方面有優勢。

原發性高血壓心臟猝發時間預防研究（HAPPHY）是一項開放性、隨機、對照臨床試驗，比較了利尿劑（芐氟哌嗪或氫氯噻嗪）與兩種高選擇性β1受體阻滯劑（美托洛爾或阿替洛爾）的降壓效果，累計納入6 569例40～64歲男性患者隨機接受利尿劑或β1受體阻滯劑治療，結果顯示，平均隨訪45.1個月后兩組藥物的冠狀動脈事件和死亡終點無顯著差異，但β1受體阻滯劑組腦卒中發生率低于利尿劑組［54］。HAPPHY試驗的延伸試驗，美托洛爾高血壓患者動脈粥樣硬化預防研究（MAPHY）探索了美托洛爾是否能夠較利尿劑更大程度地降低總死亡率，該研究納入患者平均年齡52歲，美托洛爾的平均劑量為174 mg/d，噻嗪類利尿劑的平均劑量為46 mg/d，中位隨訪時間4.2年，結果顯示美托洛爾組總死亡率和心血管死亡率明顯低于噻嗪類利尿劑，且冠心病和腦卒中死亡率較低（P＜0.05）［55］；長期觀察提示美托洛爾能顯著降低心血管事件〔RR=0.76，95%CI（0.58，0.98）〕［56］。對于合并肥胖、代謝綜合征、交感神經過度興奮，尤其是中青年患者，β受體阻滯劑目前仍然應該作為主要的治療選擇。一項前瞻性單盲隨機試驗探索了β受體阻滯劑對青年高血壓前期患者主動脈彈性的影響，50例患者隨機接受培哚普利4 mg/d（n=27，中位年齡35歲）或琥珀酸美托洛爾100 mg/d（n=28，中位年齡33歲）治療，結果發現治療6個月后美托洛爾能顯著降低心率和血壓，并改善主動脈彈性（P＜0.001）［57］。其他大數據分析，例如包括94 305例、平均年齡54.5歲患者的Meta分析顯示，非洛地平和美托洛爾降低血壓的效果最顯著，約20 mm Hg，而降低血壓可從根本上保護心血管并預防腦卒中發生［58-59］。考慮到上述大量臨床報告與循證證據，歐洲心臟病學會（ESC）、歐洲高血壓學會（ESH）及加拿大臨床實踐指南中，β受體阻滯劑仍作為主要推薦藥物，尤其是中青年高血壓。另外，個體化給藥也是目前被普遍接受的觀點［12，60-61］。

4 β受體阻滯劑在中青年高血壓中的應用

我國中青年高血壓管理共識推薦的降壓目標為＜140/90 mm Hg，靜息心率為60～80次/min，與通常的高血壓基本降壓目標值一致。如果患者可以耐受，且合并糖尿病、心力衰竭，推薦目標血壓血壓降低至130/80 mm Hg以下［62］。建議心力衰竭患者靜息心率控制在60次/min左右，冠心病患者控制在55～60次/min。然而，我國單純高血壓患者β受體阻滯劑使用率較低，單藥治療率約為7.7%，而聯合其他藥物時僅為10.4%［38］；事實上，適合β受體阻滯劑的患者并沒有接受優化的給藥措施。我國關于β受體阻滯劑治療高血壓的推薦原則，將其作為5大類推薦給藥之一，與歐洲相關指南基本一致［44］。而報告較多的阿替洛爾不良事件，不應影響其他更高β1選擇性、更好劑型的同類β受體阻滯劑的應用，如美托洛爾和比索洛爾。MAPHY研究提示，美托洛爾組（平均劑量174 mg/d）和利尿劑組（氫氯噻嗪平均劑量46 mg/d或芐氟噻嗪平均劑量4.4 mg/d），在控制中青年男性高血壓患者心率及血壓方面，顯著優于利尿劑［56］。

對于臨床中常被關注的β受體阻滯劑不良反應，有研究顯示，與安慰劑（2 001例）相比，美托洛爾（1 990例）治療高血壓患者不良反應發生率高于1%，且比安慰劑組高0.5%的不良反應包括眩暈（1.8%）和心動過緩（1.5%）［63］。另外，中青年患者普遍關注的勃起障礙事件，事實上可能與β受體阻滯劑無關，而為心理焦慮或暗示引起。一項比較盲法阿替洛爾和知曉研究給藥及可能的不良反應對照研究顯示，32例知曉有勃起障礙患者報告勃起障礙發生率為31.2%，而另外32例盲法阿替洛爾給藥患者報告勃起障礙發生率為3.1%，32例不知曉不良反應而知曉阿替洛爾給藥患者報告勃起障礙發生率為15.6%；所有報告勃起障礙患者隨后分別交叉西地那非和安慰劑對照，均能有效逆轉恢復［64］。除了上述交感神經興奮狀態的中青年高血壓患者，對于心力衰竭及主動脈夾層患者也應優先推薦β受體阻滯劑。

5 總結

中青年高血壓的高發病率及可能引起的長期心血管疾病等給中青年的健康造成危害，臨床中需要給以足夠的重視。交感神經過度興奮是中青年高血壓的重要發病機制，事實上，高β1受體選擇性、無ISA作用、脂溶性高，長效的β受體阻滯劑更適用于中青年高血壓患者，β受體阻滯劑是大多主流指南推薦的中青年高血壓初始治療藥物。然而，臨床實踐中需要認識到此類患病人群β受體阻滯劑，如美托洛爾的普遍適用性。盡管高血壓的病因及病程演變較復雜，臨床上也需要與繼發性、特異性原發病導致的高血壓等區別，而目前的研究證據仍支持針對病因、病程的個體化用藥原則，從而有效控制疾病進展及降低長期并發癥發生。

作者貢獻：李海瑞、彭偉進行文獻檢索、資料收集和整理、初稿撰寫并修改等；巫少榮提出議題及審核，給出了修訂、完善建議，對文章負責。

本文無利益沖突。