兩種常用劑量托伐普坦對高齡老年慢性心力衰竭患者預后的影響研究

高燕，梁堃，欒明亞，張艦心，徐寧，劉娜娜，張曉蘋，尚葛礎，劉科衛

心力衰竭（heart failure，HF）是老年人死亡的主要原因，由于人口增長和老齡化，HF患者的數量持續上升［1］。控制容量超負荷在HF治療中舉足輕重，選擇性血管升壓素2受體拮抗劑托伐普坦是一種新型利尿劑，可增加尿量、減輕容量負荷、提高血鈉水平、改善呼吸困難及急慢性充血性HF患者的癥狀。住院后早期使用托伐普坦可以縮短住院時間，出院后持續使用可以推遲HF患者再次入院的時間，在老年患者和年輕患者中均有較好療效，但對全因死亡的影響仍存在爭議［2-4］。2018年《心力衰竭容量管理中國專家建議》［5］推薦托伐普坦的常用劑量為7.5～15.0 mg/d，有文獻報道在老年HF患者中長期應用≤7.5 mg/d劑量的托伐普坦可以降低HF再入院率［6］。但7.5 mg/d和15.0 mg/d的托伐普坦對老年HF患者全因死亡和心血管結局的影響仍不清楚。因此，本研究旨在探討這兩種劑量的托伐普坦與高齡老年慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者全因死亡和心血管死亡風險的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性隊列研究，選取2016年2月至2022年2月于中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六〇醫院保健病房進行治療，且應用了托伐普坦的高齡（年齡≥80歲）老年CHF患者為研究對象。納入標準：（1）根據國際疾病分類（international classification of diseases，ICD）-10編碼I50（HF），出院診斷或門診診斷包括：HF、心功能不全、紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級［7］；（2）年齡≥80歲；（3）每次住院托伐普坦治療持續時間≥7 d，其中住院次數≥2次的托伐普坦應用時間為多次應用的累加時間；（4）截止到2022-02-28有完整的終點事件記錄。排除標準：有惡性腫瘤病史。本研究經中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六〇醫院倫理委員會批準〔2022科研倫理審第（29）號〕，免除知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過數字病歷系統收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質量、合并疾病、合并用藥、用藥前后的血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）與肌酐（creatinine，Cr）、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）〔 采 用Cockcroft-Gault（C-G）公式計算〕［8］、血清N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌鈣蛋白I（cTnI）、血鈉、血鉀水平。合并疾病包括冠心病〔穩定性冠狀動脈疾?。⊿CAD）、急性冠脈綜合征（ACS）〕、NYHA心功能分級、高血壓、糖尿病、慢性腎臟?。–KD）；合并用藥（患者開始服用托伐普坦時同時應用的藥物）包括硝酸酯類、抗血小板藥物、β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）抑制劑（血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑）、鈣通道阻滯劑、曲美他嗪，利尿劑包括呋塞米或氫氯噻嗪片，靜脈利尿劑呋塞米或托拉塞米。收集患者開始服用托伐普坦前（7 d內）及用藥7 d后的24 h尿量、肝腎功能、NT-proBNP、cTnI及血鈉、血鉀水平。收集患者服藥前1周～3個月內心臟超聲結果，如進行多次檢查，記錄最近一次的檢查結果，統計左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室后壁厚度及左心房內徑數值。數據統計由兩位經過培訓的醫務人員獨立完成，并進行交叉核對。對托伐普坦服用時間及終點事件等關鍵信息進行重復核實確認。

1.2.2 分組 根據托伐普坦服用劑量分為7.5 mg/d組和15.0 mg/d組。研究顯示，血清白蛋白（albumin，ALB）＜35 g/L是HF患者不良預后的預測因素［9］；NT-pro BNP 1 800 ng/L是年齡＞75歲急性失代償性CHF的診斷切點［7］，eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1HF的患者不良預后風險增加，eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1時，HF患者不良預后風險增加的同時應用其他抗HF藥物的安全風險增加［10］。因此，本研究以ALB 35 g/L，NT-proBNP 1 800 ng/L，eGFR＜30、30～45 及＞45 ml·min-1·（1.73 m2）-1為切點進行亞組分析。

1.2.3 診斷標準 CHF診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［7］標準，患者有HF的癥狀和/或體征，伴有 B型利尿鈉肽（BNP）＞35 ng/L和/或NT-proBNP＞125 ng/L，并符合以下至少1條：（1）左心室肥厚和/或左心房擴大；（2）心臟舒張功能異常。合并疾病高血壓、糖尿病及CKD的診斷依據患者電子病歷系統中記錄的入院或出院診斷。

1.2.4 隨訪和終點事件 以觀察對象自2016-02-01起首次服用托伐普坦的時間為隨訪起點，停用托伐普坦的時間為服藥的截止時間，反復多次住院的患者，托伐普坦服用時間累加計入總服藥時間。以全因死亡、心血管死亡出現或隨訪結束（2022-02-28）為隨訪終點。終點事件依據患者的住院信息或致電醫生獲取。主要終點事件為隨訪期內的全因死亡；次要終點為心血管死亡，指由心血管疾病導致的死亡。心血管疾病包括缺血性心臟病、心臟性猝死、心肌梗死、HF、心臟瓣膜疾病、心律失常、缺血性腦卒中及外周血管疾病。

1.2.5 有效性及安全性評價 有效性評價：托伐普坦應用前后24 h尿量，用藥7 d復查NT-proBNP和cTnI（因該組患者高齡，＞40%的患者不能準確表述用藥前后胸悶、憋氣等癥狀緩解情況，因此只納入客觀指標評價有效性）。安全性評價：應用托伐普坦前后的肝腎功能及電解質變化，包括服用托伐普坦7 d的肝腎功能指標及電解質變化，如果用藥7 d后缺乏肝功能數據，則納入1個月內復查的肝功能數據［11］。

1.3 統計學方法 采用風銳統計軟件1.5進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法（預測頻數小于5）。缺失數據依據隨機缺失、變量類型不同來處理，對連續型變量，服從正態分布的用分層均值替代缺失值，如體質量，按照男女不同均值替代缺失值；對偏態分布的連續型變量如cTnI、NT-proBNP和肝功能指標采用中位數填補法?；€水平和治療后的肝腎功能指標、NT-proBNP、cTnI及電解質變化比較，正態分布的計量資料采用配對t檢驗，非正態分布的計量資料采用符號秩和檢驗。繪制兩組患者全因死亡和心血管死亡的Kaplan-Meier生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗。采用Cox比例風險回歸分析探討托伐普坦7.5 mg/d和15.0 mg/d與患者全因死亡及心血管死亡發生風險的關系。進一步根據年齡、ALB、NT-proBNP及eGFR分層進行亞組分析，計算各分層全因死亡及心血管死亡的HR值（95%CI），交互檢驗采用似然比檢驗。以P＜0.05（雙側檢驗）為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 本研究選取高齡（≥80歲）HF患者754例，排除惡性腫瘤56例，托伐普坦服用時間＜7 d 共461例，失訪病例25例，最終納入212例。患者平均年齡（91.1±4.1）歲，男207例（97.6%），女5例（2.4%），托伐普坦7.5 mg/d組112例，托伐普坦15 mg/d組100例。兩組患者年齡、性別、體質量、NYHA心功能分級、LVEF、左心室后壁厚度、左心房內徑、合并冠心病、高血壓、糖尿病、CKD，合并用藥硝酸酯類藥物、抗血小板藥物、β受體阻滯劑、RAS抑制劑、鈣通道阻滯劑、曲美他嗪及口服和靜脈用利尿劑比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者托伐普坦的應用中位時間為99.0（39.5，321.8）d，165例（77.8%）患者服藥時間超過30 d，隨訪中位時間為374.5（155.5，940.5）d，兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。15.0 mg/d組用藥前24 h尿量低于7.5 mg/d組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups of patients

2.2 兩組患者應用托伐普坦治療前后實驗室檢查指標比較 兩組患者基線BUN、Cr、eGFR、NT-proBNP、cTnI、血鈉、血鉀、ALT、AST、堿性磷酸酶（AKP）、γ-GT、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），15.0 mg/d組基線24 h尿量低于7.5 mg/d組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者所有指標治療后水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后血鉀、ALT、AST、AKP、γ-GT、TBIL、DBIL、IBIL水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；托伐普坦7.5 mg/d組血鈉、24 h尿量較基線水平升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；托伐普坦15.0 mg/d組BUN、Cr、血鈉、24 h尿量較基線水平升高，eGFR、NT-proBNP較基線水平較基線水平下降，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者托伐普坦治療前后實驗室檢查指標比較Table 2 Comparison of laboratory indices before and after tolvaptan treatment in two groups

2.3 兩組患者終點事件Kaplan-Meier生存曲線 212例入選患者的隨訪時間為374.5（155.5，940.5）d，托伐普坦療程時間為99.0（39.5，321.8）d，共發生全因死亡124例（58.5%），其中托伐普坦7.5 mg/d組59例（52.7%），托伐普坦15.0 mg/d組65例（65.0%），托伐普坦15.0 mg/d組HF患者的全因死亡率高于7.5 mg/d組（P=0.004 3，圖1A）。心血管死亡54例（25.5%）例，其中托伐普坦15.0 mg/d組心血管死亡33例（33.0%），高于7.5 mg/d組21例（18.8%）（P=0.001 2，圖1B）。

圖1 兩組患者全因死亡和心血管死亡的Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curves for all-cause death and cardiovascular death in two groups of patients

2.4 不同劑量托伐普坦與高齡老年CHF患者終點事件的Cox比例風險回歸模型 以入組患者隨訪結束時是否有全因死亡為因變量（賦值：否=0，是=1），以托伐普坦分組為自變量（賦值：7.5 mg/d組=0，15.0 mg/d組=1），以年齡（賦值：實測值）、NYHA心功能分級（賦值：Ⅱ級=0，Ⅲ級=1，Ⅳ級=2）、CKD（賦值：否=0，是=1）、高血壓（賦值：否=0，是=1）、糖尿?。ㄙx值：否=0，是=1）、冠心?。ㄙx值：否=0，SCAD=1，ACS=2）、β受體阻滯劑應用（賦值：否=0，是=1）、是否使用RAS抑制劑（賦值：否=0，是=1）、是否應用口服利尿劑（賦值：未用=0，口服呋塞米=1，螺內酯=2，同時口服呋塞米+螺內酯=3）、ALB（賦值：實測值）、lgNT-proBNP（賦值：實測值）、eGFR（賦值：實際計算值）為調整變量，分別進行單因素和多因素Cox比例風險回歸分析。單因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，與托伐普坦7.5 mg/d組相比，托伐普坦15.0 mg/d組全因死亡風險增加（P＜0.05）；NYHA Ⅳ級、應用RAS抑制劑、ALB、口服呋塞米、同時口服呋塞米+螺內酯、lgNTproBNP是患者全因死亡風險的影響因素（P＜0.05）。多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，與托伐普坦7.5 mg/d組相比，托伐普坦15.0 mg/d組全因死亡風險增加（P＜0.05）；與NYHA Ⅱ級相比，NYHA Ⅳ級患者的全因死亡風險增加（P＜0.05）；口服呋塞米、同時口服呋塞米+螺內酯，患者全因死亡風險增加（P＜0.05）；隨著ALB升高患者全因死亡風險降低（P＜0.05），見表3。因BUN、Cr與eGFR存在共線性，只納入eGFR分析，CKD的診斷依據病歷中的出院診斷，不是依據eGFR診斷，此處同時納入分析。

表3 兩種劑量托伐普坦與高齡老年HF患者全因死亡的Cox比例風險回歸分析Table 3 Cox risk regression analysis of two doses of tolvaptan and allcause mortality in elderly patients with heart failure

Cox比例風險回歸模型結果顯示，模型1校正年齡后，與托伐普坦7.5 mg/d組比較，15.0 mg/d組全因死亡和心血管死亡風險分別增加0.73倍〔HR=1.73，95%CI（1.19，2.50）〕和1.50倍〔HR=2.50，95%CI（1.41，4.45）〕；模型2進一步校正高血壓、冠心病、NYHA心功能分級、CKD、糖尿病，托伐普坦15.0 mg/d組全因死亡和心血管死亡風險分別是7.5 mg/d組的1.76倍〔HR=1.76，95%CI（1.22，2.60）〕和2.75倍〔HR=2.75，95%CI（1.52，4.96）〕。模型3在模型2基礎上校正了eGFR、ALB、NT-pro BNP和口服利尿劑使用，15 mg/d組全因死亡和心血管死亡風險分別增加1.03倍〔HR=2.03，95%CI（1.34，2.99）〕和1.51倍〔HR=2.51，95%CI（1.40，4.50）〕，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

2.5 兩種劑量托伐普坦與高齡老年HF患者終點事件的亞組及交互作用分析 全因死亡Cox亞組回歸分析以入組患者隨訪結束時是否有全因死亡為因變量（賦值：否=0，是=1），心血管死亡Cox亞組回歸分析以隨訪結束時是否發生心血管死亡為因變量（賦值：否=0，是=1），自變量及調整變量的選擇及賦值同表4 Cox回歸模型。按年齡（＜90歲，≥90歲）、ALB（＜35 g/L，≥ 35 g/L）、NT-proBNP（＜1 800 ng/L，≥ 1 800 ng/L） 及 eGFR〔＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1，30～45 ml·min-1·（1.73 m2）-1，＞45 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕進行亞組分析。結果顯示，在兩組不同年齡、不同ALB 水平，以及 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1組和NT-proBNP≥1 800 ng/L組，托伐普坦15.0 mg/d組全因死亡風險始終高于7.5 mg/d組（P＜0.05）（圖2）。而在年齡≥90歲及ALB＜35 g/L的人群中，托伐普坦15.0 mg/d組心血管死亡風險高于7.5 mg/d組（P＜0.05）（圖3）。兩種劑量托伐普坦與年齡、eGFR、ALB及NT-proBNP對HF患者全因死亡和心血管死亡的風險均不存在交互作用（P＞0.05，圖2、3）。

表4 兩種劑量托伐普坦對全因死亡和心血管死亡事件影響的Cox比例風險回歸模型Table 4 Cox proportional risk regression models for the effect of two doses of tolvaptan on all-cause mortality and cardiovascular mortality

圖2 兩種劑量托伐普坦與全因死亡風險的Cox回歸亞組分析Figure 2 Subgroup analysis of the association between two doses of tolvaptan and the risk of all-cause mortality by Cox regression analysis

圖3 兩種劑量托伐普坦與心血管死亡風險的Cox回歸亞組析Figure 3 Subgroup analysis of the association between two doses of tolvaptan and the risk of cardiovascular death by Cox regression analysis

3 討論

HF是一組由心臟結構和/或功能異常引起的臨床綜合征，隨著我國人口老齡化加劇及心血管診療技術的發展進步，冠心病、高血壓等心臟疾病患者生存期延長，導致我國HF患病率呈持續升高趨勢［12］。China-HF研究［13］顯示，住院HF患者的病死率為4.1%。但HF的5年死亡率仍然超過50%，高齡老年HF患者死亡風險更高，而利尿劑是有液體潴留的HF患者標準治療中必不可少的藥物，托伐普坦是一種新型口服利尿劑，選擇性地與集合管血管升壓素Ⅱ型受體（AVP-V2）結合，使水通道蛋白2從集合管頂端膜脫落，阻斷血管升壓素（AVP）重吸收水的作用，增加自由水的排泄，減輕心臟前負荷和心肌耗氧量［14］。

在 EVEREST研 究［15］、TACTICS-HF研 究［16］和SECRET試驗［17］中，托伐普坦均能有效減輕急性HF患者的容量負荷、改善低鈉血癥，但對急性HF長期死亡率的影響仍存在爭議［18］。而在CHF中開展的一項研究發現，長期使用托伐普坦可以提高患者的無住院生存率，降低心血管死亡或HF相關的再入院［19］。SMILE研究的事后分析也發現HF患者長期應用托伐普坦治療具有良好的臨床效果和安全性，在那些對托伐普坦治療反應性好（血鈉濃度提高和24 h尿量增加）的患者中，全因死亡率明顯降低，而該研究人群中有43.6%患者托伐普坦應用時間超過兩周，48.6%患者年齡大于80歲，提示臨床在部分高齡患者中長期應用托伐普坦也會帶來獲益［20］。進一步分析托伐普坦在上述研究中對全因死亡率影響的差異，考慮與其使用劑量相關，在TACTICS-HF和SECRET試驗中，托伐普坦的給藥劑量多為30 mg/d，顯著高于SMILE等研究中7.5 ～15 mg/d的用量［21］。

本研究納入于本院保健科住院的高齡老年HF患者212例，中位隨訪時間374.5 d，探討了7.5 mg/d和15.0 mg/d兩種劑量托伐普坦對老年HF患者預后的影響。結果顯示：（1）15.0 mg/d和7.5 mg/d兩組患者年齡、合并疾病、基線LVEF值及合并用藥等基線數據比較，差異無統計學意義，但15.0 mg/d組服藥前24 h尿量低于7.5 mg/d組，這可能影響了臨床對托伐普坦起始劑量的選擇，入組患者在應用托伐普坦前有近50%使用了口服或靜脈利尿劑，使用袢利尿劑后尿量仍偏低者臨床醫生更傾向于給患者處方15.0 mg/d的托伐普坦。兩組患者服用托伐普坦的中位時間為99.0 d，有165例（77.8%）患者服用時間≥30 d，僅有9.4%的患者服藥時間＜14 d，這也符合既往研究對托伐普坦長期應用時間的界定［20］。（2）兩組患者7 d后24 h尿量及血鈉水平與基線水平比較均顯著增加，15.0 mg/d組7 d的BUN和Cr均較基線水平升高，而7.5 mg/d組對BUN和Cr水平影響較小，但兩組治療前后eGFR水平比較，差異均無統計學意義。兩種治療劑量均未增加肝功能損傷的風險，。提示臨床在高齡老年患者中，7.5 ～15.0 mg/d的劑量不會增加HF患者肝損傷的風險，這與文獻報道一致［9］。（3）在校正了年齡、合并疾病、合并用藥及基線腎功能、ALB及NT-proBNP水平后，托伐普坦15.0 mg/d組的全因死亡風險和心血管死亡風險高于7.5 mg/d組；提示臨床應對高齡的老年HF患者托伐普坦7.5 mg/d同樣可以改善容量負荷，但對Cr和BUN的影響更小一些，對全因死亡和心血管死亡顯示出更低的風險。該組患者CKD的診斷是依據病歷中出院診斷確定的，根據eGFR的水平，顯然臨床CKD的診斷是不足的，提示臨床重視CKD的診斷，尤其是HF合并CKD的診斷。兩組患者基線腎功能及合并CKD比較，差異無統計學意義，考慮與樣本量偏小及CKD的臨床診斷存在誤差有關。但兩組患者eGFR基線水平及治療后水平比較，差異均無統計學意義，進一步進行分層分析發現，當 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1時，15.0 mg/d 組全因死亡及心血管死亡風險均顯著高于7.5 mg/d組，提示在高齡老年HF患者中，合并CKD4期及以上的患者托伐普坦應首選7.5 mg/d，減輕容量負荷的作用與15.0 mg/d相當，但相比15.0 mg/d能顯著降低全因死亡和心血管死亡風險。

ALB水平影響髓袢利尿劑的作用，且與HF患者預后相關［10］，本研究也發現ALB水平的升高是HF預后的保護因素，交互作用分析顯示，ALB水平與托伐普坦對結局的影響不存在交互作用。分層分析發現，NT-proBNP≥1 800 ng/L時，15.0 mg/d組全因死亡風險顯著高于7.5 mg/d組，而這組患者臨床癥狀顯著，髓袢利尿劑的應用比例高，為達到更好的利尿效果，臨床上更容易選擇處方15 mg/d的劑量。在日本的一項調查研究發現，托伐普坦在HF中的處方率由2011年的3.2%升至2018年的39%，同時合并髓袢利尿劑≥80 mg的處方率下降，而劑量＜40 mg的髓袢利尿劑處方率上升，這與應用托伐普坦時聯用大劑量髓袢利尿劑會增加不良終點事件風險有關［21-22］。本研究發現同時應用呋塞米的患者全因死亡風險是沒用服用其他口服利尿劑患者的2.27倍〔HR=2.27，95%CI（1.08，4.76）〕。提示臨床對高齡HF患者在應用托伐普坦時聯用髓袢利尿劑的劑量應該降低。

本研究存在一定的局限性，首先，該研究是回顧性隊列研究，信息采集源于電子病歷系統，可能有部分潛在的混雜因素；其次，因研究始于2016年，近幾年在HF治療中取得滿意效果的沙庫巴曲纈沙坦和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑的應用未做統計；該研究結果僅適用于本組高齡老年CHF患者，能否外推到其他年齡段人群，需進一步研究。

綜上所述，本研究探討了兩種常用劑量的托伐普坦對高齡老年CHF患者中預后的影響，結果發現與7.5 mg/d比較，托伐普坦15.0 mg/d增加了高齡老年CHF患者的全因死亡和心血管死亡風險，提示臨床上針對高齡CHF患者，首選7.5 mg/d組托伐普坦，且長期應用安全性好。下一步研究擬擴大樣本量，增加未用托伐普坦的對照組，探討其對HF預后的影響。

作者貢獻：高燕、劉科衛負責文章的構思、研究的設計與可行性分析；梁堃、欒明亞負責研究的實施；欒明亞、張艦心、徐寧、劉娜娜負責數據收集；張曉蘋、尚葛礎負責數據整理、統計學處理；高燕負責結果的分析與解釋、論文撰寫；劉科衛負責論文修訂、文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。