程序性死亡蛋白-1抑制劑單藥治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及安全性研究

宋平安，陳曉亮，姚遠(yuǎn)，高瑾，楊洋，崔洪春，張毅

肺癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)病例約為210萬(wàn)例，死亡病例約為177萬(wàn)例［1］。中國(guó)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示每年約有81.5萬(wàn)例新發(fā)病例和71.5萬(wàn)例死亡病例［2］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見(jiàn)的類型，約占所有肺癌的85%［3］。因此，中國(guó)每年新增的NSCLC患者約有69.3萬(wàn)。近年來(lái)晚期NSCLC治療領(lǐng)域取得了突破性的研究進(jìn)展。既往預(yù)后相對(duì)較差的驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者中以程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑為代表的免疫治療取得了明顯和持久的療效，目前晚期NSCLC患者的5年生存率已經(jīng)從5%提高到了20%［4］。盡管如此，晚期NSCLC患者的整體預(yù)后仍然較差，需要深入探索提高患者預(yù)后的治療方法。

臨床實(shí)踐中NSCLC診斷的起始年齡通常在70歲左右［5］。由于多數(shù)臨床試驗(yàn)設(shè)定了嚴(yán)格的年齡篩選標(biāo)準(zhǔn)（通常為＜75歲），75歲及以上的患者參與臨床研究的比例＜10%［6］。因此，老年晚期NSCLC患者的治療可以參考的臨床研究結(jié)果非常有限。而老年患者被大部分臨床研究排除的原因可能在于以下幾點(diǎn)：較大的年齡、較差的東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分、認(rèn)知能力障礙、伴隨了較多的合并疾病和不能接受毒副作用較大的治療方案等［7］。以上因素成為限制老年患者參加臨床研究的客觀原因。PD-1抑制劑單藥或聯(lián)合化療目前已經(jīng)成為晚期NSCLC患者一線或二線的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［8］。晚期NSCLC患者應(yīng)用PD-1抑制劑單藥治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為3～6個(gè)月，中位總生存期（overall survival，OS）為 10～15個(gè)月［9］。以上研究納入的大部分是年輕患者。在KEYNOTE-010研究中，接受帕博利珠單抗治療的690例晚期NSCLC患者的中位年齡為63歲［10］。在CheckMate-057研究中，接受納武利尤單抗治療的292例非鱗狀NSCLC患者的中位年齡為61歲，在CheckMate-017研究中，接受納武利尤單抗治療的135例鱗狀NSCLC患者的中位年齡為62歲［11-12］。目前在晚期NSCLC患者中PD-1抑制劑單藥治療的研究主要集中在年齡相對(duì)較小的患者中，對(duì)于65歲以上的老年晚期NSCLC患者PD-1抑制劑的療效及安全性數(shù)據(jù)尚且缺乏。

此外，目前PD-1抑制劑單藥在臨床實(shí)踐中主要的困境在于有效率偏低，尤其是在細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）的聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)（CPS）表達(dá)＜50%的患者中客觀緩解率（objective response rate，ORR）＜20%［13］。有必要探討基線臨床資料和藥物的療效及患者預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)性，從而進(jìn)一步篩選PD-1抑制劑的潛在獲益人群。

因此，本研究旨在探討真實(shí)世界中PD-1抑制劑單藥在老年晚期NSCLC患者中的療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018年10月至2021年11月在甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第四附屬醫(yī)院胸外科和腫瘤科接受PD-1抑制劑單藥治療的晚期NSCLC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65歲；（2）病理學(xué)檢查確診為NSCLC且病理分期為Ⅲb或Ⅳ期；（3）ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分為0～2分；（4）患者既往接受系統(tǒng)治療后接受了PD-1抑制劑單藥治療；（5）根據(jù)實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（irRESIST）［14］，至少有1個(gè)可測(cè)量的靶病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有自身免疫性疾病史或正在接受類固醇或者其他免疫抑制藥物治療；（2）伴隨了另一種腫瘤疾病或合并可能影響患者生命的嚴(yán)重疾?。唬?）一般信息及診療信息大量缺失，無(wú)療效評(píng)估數(shù)據(jù)。

最終納入63例老年晚期NSCLC患者。本研究得到甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第四附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：KY-2021036），入組患者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 本研究采用在中國(guó)獲批上市的PD-1抑制劑，包括了卡瑞利珠單抗（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），信迪利單抗〔信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司〕和帕博利珠單抗〔默沙東（中國(guó)）有限公司〕。3種藥物均采用200 mg靜脈滴注，第1天靜脈滴注持續(xù)時(shí)間0.5 h以上，每3周為1個(gè)治療周期，直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受的毒副作用。

患者在接受PD-1抑制劑治療過(guò)程中最佳的療效根據(jù)irRECIST確定。接受治療前以及治療后每?jī)蓚€(gè)周期用CT或MRI對(duì)患者接受治療的靶病灶進(jìn)行療效評(píng)估，部分患者也可以跟進(jìn)實(shí)際情況按需進(jìn)行療效評(píng)估。任一條毒副作用通過(guò)不良事件的通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版［15］進(jìn)行毒副作用的評(píng)價(jià)，記錄每例患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的最大級(jí)別的毒副作用。

每個(gè)月通過(guò)電話溝通的方式對(duì)納入的患者進(jìn)行隨訪，記錄患者接受PD-1抑制劑單藥治療后的后續(xù)藥物治療情況，重點(diǎn)隨訪患者的生存狀態(tài)，記錄患者出現(xiàn)死亡事件的具體日期。本研究最后一次隨訪時(shí)間為2022-03-15。

1.3 觀察指標(biāo) 本研究評(píng)價(jià)指標(biāo)包括患者的基線臨床資料〔包括性別、年齡、ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分、病理學(xué)分期、吸煙史（吸煙史定義為患者目前正在吸煙或過(guò)去曾吸煙）、組織學(xué)類型、PD-1抑制劑治療線數(shù)、轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目、靶向藥物治療史、PD-1抑制劑類型〕、ORR、疾病控制率（disease control rate，DCR）、PFS、OS和毒副作用。ORR和DCR根據(jù)每個(gè)患者治療過(guò)程中最佳的療效反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

1.4 相關(guān)定義 ORR定義為：最佳療效為完全緩解（CR）與部分緩解（PR）患者在老年晚期NSCLC患者中的比例。DCR定義為：最佳療效為CR與PR患者在疾病穩(wěn)定患者中的比例。PFS定義為：患者開(kāi)始接受PD-1抑制劑單藥治療的日期到患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者死亡的日期。OS定義為：患者開(kāi)始接受PD-1抑制劑單藥治療的日期到因任何原因?qū)е滤劳龅娜掌凇?/p>

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示。采用Stata 14.0軟件繪制患者的PFS和OS的Kaplan-Meier曲線，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑單藥治療后PFS的影響因素分析采用單因素、多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，將單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果中P＜0.1的因素納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中。研究最后一次隨訪日期時(shí)尚未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的，則按照刪失數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。安全性分析中采用頻數(shù)資料展示毒副作用的發(fā)生率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 老年晚期NSCLC患者的基線臨床資料 最終納入63例患者，其中男41例（65.1%）、女22例（34.9%），中位年齡71.0（65.0，89.0）歲，ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分0～1分34例（54.0%）、2分29例（46.0%），病理學(xué)分期Ⅲb期7例（11.1%）、Ⅳ期56例（88.9%），有吸煙史37例（58.7%），組織學(xué)類型腺癌34例（54.0%）、鱗癌29例（46.0%），PD-1抑制劑治療線數(shù)二線11例（17.5%）、三線及以上52例（82.5%），轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目≤3個(gè)41例（65.1%）、＞3個(gè)22例（34.9%），有靶向藥物治療史30例（47.6%），PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗25例（39.7%）、信迪利單抗23例（36.5%）、帕博利珠單抗15例（23.8%）。

2.2 PD-1抑制劑的療效 63例患者中無(wú)CR者，14例患者表現(xiàn)為PR，21例患者疾病穩(wěn)定，28例患者疾病進(jìn)展。ORR為22.2%（14/63），DCR為66.7%（14/21）。63例患者接受治療后靶病灶的變化情況見(jiàn)圖1。

圖1 接受PD-1抑制劑治療的63例老年晚期NSCLC患者的靶病灶變化瀑布圖Figure 1 Waterfall plot for the best percentage change in target lesion size of the 63 elderly patients with non-small cell lung cancer who received PD-1 inhibitors

2.3 老年晚期NSCLC患者的預(yù)后 63例患者的中位隨訪持續(xù)時(shí)間為10.5（5.0，26.0）個(gè)月。在隨訪日期截止時(shí)共有46例患者出現(xiàn)了疾病進(jìn)展或死亡事件，PFS的成熟度為73.0%。患者的中位PFS為3.3（2.0，4.6）個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別為34.7%和26.5%。有9例患者PFS超過(guò)12個(gè)月，PFS生存期曲線見(jiàn)圖2。

圖2 63例接受PD-1抑制劑單藥治療的老年晚期NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期曲線Figure 2 The progression-free survival curve of the 63 elderly patients with advanced non-small cell lung cancer who received PD-1 inhibitors

在隨訪日期截止時(shí)共有42例患者出現(xiàn)了死亡事件，OS的成熟度為66.7%，中位OS率為10.2（6.1，14.3）個(gè)月，12個(gè)月和24個(gè)月的OS分別為48.0%和27.4%。有8例患者OS超過(guò)20個(gè)月，OS生存曲線見(jiàn)圖3。

圖3 63例接受PD-1抑制劑單藥治療的老年晚期NSCLC患者的總生存期曲線Figure 3 The overall survival curve of the 63 elderly patients with advanced non-small cell lung cancer who received PD-1 inhibitors

2.4 老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑治療后PFS影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析 以患者PFS為因變量（賦值：實(shí)測(cè)值），以患者年齡（賦值：0=≥71歲，1=＜71歲）、性別（賦值：0=女性，1=男性）、ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分（賦值：0=2分，1=0～1分）、病理學(xué)分期（賦值：0=Ⅳ期，1=Ⅲb期）、吸煙史（賦值：0=無(wú)，1=有）、組織學(xué)類型（賦值：0=鱗癌，1=腺癌）、PD-1抑制劑治療線數(shù)（賦值：0=三線及以上，1=二線）、轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目（賦值：0=＞3，1=≤3）、靶向藥物治療史（賦值：0=無(wú)，1=有）為自變量進(jìn)行單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果表明ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分和轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目是老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑后PFS的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表1。以ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分和轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為自變量，以老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑后PFS為因變量納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行校正，結(jié)果表明，ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分和轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目是老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑治療后PFS的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 接受PD-1抑制劑治療的老年晚期NSCLC患者的PFS的單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 1 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of PFS in elderly patients with advanced NSCLC treated with PD-1 inhibitors

表2 接受PD-1抑制劑治療的老年晚期NSCLC患者的PFS的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 2 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of PFS in elderly patients with advanced NSCLC treated with PD-1 inhibitors

2.5 63例接受PD-1抑制劑治療的老年晚期NSCLC患者的毒副作用情況 在接受PD-1抑制劑單藥治療過(guò)程中，一共73.0%（46/63）的患者出現(xiàn)不同級(jí)別的毒副作用，3級(jí)以上毒副作用發(fā)生率為14.3%（9/63）。其中有1例患者由于免疫相關(guān)性肺癌出現(xiàn)死亡。

常見(jiàn)的毒副作用類型包括乏力（23.8%，15/63）、腹瀉（19.1%，12/63）、皮疹（15.9%，10/63）、肝功能異常（14.3%，9/63）、惡心嘔吐（14.3%，9/63）、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮增生（7.9%，5/63）、肺炎（7.9%，5/63）、發(fā)熱（6.3%，4/63）和口腔炎（3.2%，2/63）。3級(jí)以上的毒副作用有肝功能異常（6.3%，4/63）、腹瀉（4.8%，3/63）、乏力（3.2%，2/63）、惡心嘔吐（1.6%，1/63）和肺炎（1.6%，1/63）?？傮w毒副作用安全可控。

3 討論

本研究不僅提供了真實(shí)世界中老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑單藥治療的療效和安全性數(shù)據(jù)，而且對(duì)接受PD-1抑制劑單藥治療的患者PFS影響因素進(jìn)行了分析，結(jié)果提示ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分和轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目是PD-1抑制劑單藥治療PFS的影響因素。研究結(jié)果為老年晚期NSCLC患者在臨床實(shí)踐中的藥物選擇提供了參考數(shù)據(jù)。

近年來(lái)中國(guó)肺癌的發(fā)病率一直處于上升趨勢(shì)，目前每年新發(fā)病例已經(jīng)達(dá)到81.5萬(wàn)例，其中老年肺癌患者同樣逐年增多［2］。然而年齡增大伴隨的體脂率下降、肝腎功能衰退等身體狀態(tài)的變化也會(huì)影響免疫治療藥物的吸收、代謝和排泄過(guò)程。大部分臨床研究都把老年患者排除在研究之外，目前老年晚期NSCLC患者中可參考的臨床數(shù)據(jù)較少［7］。老年晚期NSCLC患者在臨床實(shí)踐中迫切需要有效且安全的治療方案從而進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存期。

本研究納入的63例患者中接受二線PD-1抑制劑治療的患者有11例，其余52例患者接受三線及以上PD-1抑制劑的治療，考慮到目前PD-1抑制劑已經(jīng)獲批作為二線單藥使用，因此，研究中PD-1抑制劑的應(yīng)用是符合倫理規(guī)范的。63例接受PD-1抑制劑單藥治療的老年晚期NSCLC患者的ORR和DCR分別為22.2%和55.6%，中位PFS為3.3個(gè)月。本研究結(jié)果顯示的ORR、DCR、PFS與納武利尤單抗二線治療鱗癌和非鱗癌晚期NSCLC的CheckMate-017和CheckMate-057研究結(jié)果基本一致［11，16］。而在KEYNOTE-010研究中，帕博利珠單抗二線治療晚期NSCLC的ORR為18%，本研究的結(jié)果與之基本一致；中位PFS為3.9個(gè)月［10］，略優(yōu)于本研究的中位PFS。分析原因，一方面在于兩個(gè)研究中患者年齡上的差異，KEYNOTE-010和本研究中患者的中位年齡分別為63歲和71歲，部分研究結(jié)果提示年齡較大一定程度上會(huì)伴隨較差的預(yù)后［17］。另一方面KEYNOTE-010研究中納入的基本上全是ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分為0～1分的患者，而本研究中有46% ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分為2分的患者。既往的研究中已經(jīng)證實(shí)了ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分是晚期NSCLC患者PFS和OS的影響因素［18］。而且本研究的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果也提示了ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分為2分的患者預(yù)后顯著較差。還有可能本研究為回顧性研究，和設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)蘑笃谘芯肯啾?，回顧性研究中患者管理和患者依從性均較差，進(jìn)而也會(huì)一定程度上影響患者的預(yù)后，這在既往的回顧性研究中也得到了證實(shí)［19］。此外GALLI等［20］在意大利老年晚期NSCLC患者中開(kāi)展了免疫治療的回顧性研究，納入了180例＜70歲和110例≥70歲的晚期NSCLC患者，結(jié)果表明70歲以上的NSCLC患者接受免疫治療后ORR約為20%，中位PFS為3.5個(gè)月，中位OS為11.3個(gè)月，本研究結(jié)果與之基本一致。此外，邵佳康等［21］開(kāi)展了年齡校正查爾森合并癥指數(shù)對(duì)老年晚期NSCLC患者接受抗PD1免疫治療的預(yù)后影響的回顧性研究，納入了118例≥70歲的接受PD-1抑制劑治療的老年晚期NSCLC患者，結(jié)果表明ORR為22.9%，DCR為76.3%，本研究結(jié)果與之一致。而該研究的中位PFS為6.1和10.6個(gè)月，中位OS為11.7和33.9個(gè)月，顯著優(yōu)于本研究結(jié)果，可能是該研究中ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分2分的患者相對(duì)較少，或納入患者的異質(zhì)性造成的?？傊?，以上的研究結(jié)果提示老年晚期NSCLC患者可能從PD-1抑制劑的治療中獲益。

此外，本研究中的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果提示ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分和轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目是影響老年晚期NSCLC患者PD-1抑制劑治療后PFS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果基本一致［22］。然而，ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分和轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目能否成為預(yù)測(cè)老年晚期NSCLC患者PD-1抑制劑治療后PFS的生物標(biāo)志物尚需要大樣本研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證。

此外，本研究也對(duì)老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑治療的安全性做了分析，結(jié)果表明不同級(jí)別的毒副作用發(fā)生率為73.0%，3級(jí)以上毒副作用發(fā)生率為14.3%，總體不良事件安全可控。這與既往研究中晚期NSCLC患者應(yīng)用PD-1抑制劑單藥治療的安全性事件基本一致［23］。不過(guò)需要注意的是，本研究中發(fā)現(xiàn)接受PD-1抑制劑治療的老年晚期NSCLC患者中有9例肝功能出現(xiàn)異常，其中4例表現(xiàn)為3級(jí)以上的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST/ALT）升高，高于KEYNOTE-010研究中肝功能異常的發(fā)生率［10］，可能是由于老年患者通?；A(chǔ)疾病較多，肝腎功能相對(duì)較差，從而在接受PD-1抑制劑治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)較多的肝功能異常。老年患者接受PD-1抑制劑單藥治療時(shí)安全性基本可控，但尚需要前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性分析，納入的老年晚期NSCLC患者相對(duì)較少，研究結(jié)果尚需要在大樣本研究中進(jìn)行驗(yàn)證。回顧性分析中PFS及OS數(shù)據(jù)的成熟度相對(duì)較低，患者管理也相對(duì)較差，造成了一定偏倚。其次，研究并未對(duì)患者的PD-L1表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，分析PD-L1表達(dá)和PD-1抑制劑療效的關(guān)聯(lián)。

綜上所述，本研究初步探討了老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑治療的療效和安全性。研究結(jié)果為老年晚期NSCLC患者在臨床上使用PD-1抑制劑提供了可以參考的研究數(shù)據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：宋平安提出研究思路，負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)研究方案，論文起草和撰寫(xiě)等工作，并負(fù)責(zé)最終版本修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)；陳曉亮、姚遠(yuǎn)、高瑾負(fù)責(zé)研究中受試者的管理，隨訪等工作；楊洋、崔洪春負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、采集和清洗等工作；張毅負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析和圖表的繪制等工作。

本文無(wú)利益沖突。