多感官干預促進早產兒腦功能發育的隨機對照研究

滕小蕓，梁潔，譚繼磊，孫儉鳳，梁華，覃姍姍，陸彩納，韋琴*

近年來，我國早產兒發生率呈逐年上升趨勢，由20世紀90年代的4%～5%逐漸上升至目前的7%～10%［1］。隨著新生兒醫學的發展，早產兒生存率得到顯著提高，但發育遲緩、行為和社會問題以及感知障礙的發生率仍很高［2］。我國江蘇省一項調查發現早產兒腦損傷患病率高達27.22%［3］。早產兒神經發育問題將嚴重影響其遠期生活質量，給社會和家庭帶來了沉重的心理及經濟負擔［4］。多感官（multisensory，MS）干預以新生兒發育支持護理為理論基礎，同時對兩種或兩種以上的感官，如聽覺、觸覺、視覺等進行干預，旨在改善早產兒神經發育結局［5］。早產兒僅出生幾個小時就具備了識別多種感官刺激的能力［6］，其大腦發育具有可塑性和代償性，這為早期MS干預奠定了神經生物學基礎。研究表明，MS干預能促進早產兒神經行為、經口喂養、體質量增長等［7-8］，但其對早產兒大腦功能發育、短期神經發育結局的影響仍未知。因此，本研究采用振幅整合腦電圖（amplitude-integrated electroencephalogram，aEEG） 評價MS干預后的腦電特征變化，期望MS干預改善早產兒腦功能發育。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020年10月至2021年9月入住廣西醫科大學第一附屬醫院新生兒科且符合研究條件的早產兒為研究對象。納入標準：（1）出生后24 h內轉入新生兒科；（2）32周≤胎齡＜36周；（3）1 500 g≤出生體質量＜2 500 g；（4）雙耳通過聽力篩查；（5）雙眼通過眼底檢查；（6）早產兒父母年齡符合要求（父親＞22歲，母親＞20歲）且對本研究知情同意，母親能配合錄音，出院后能配合隨訪。排除標準：（1）出生后明確診斷為缺氧缺血性腦病、腦室內出血（Ⅲ級或Ⅳ級）、腦室周圍白質軟化、驚厥等嚴重中樞神經系統疾病；（2）染色體疾病、遺傳代謝性疾病或嚴重先天性畸形（如腦或心臟）；（3）需要鎮靜、鎮痛藥維持；（4）干預時間未達到7 d；（5）早產兒父親或母親具有精神疾病病史。脫落標準：（1）因早產兒父母家庭住址搬遷、更換電話號碼等原因失訪者；（2）出院后隨訪期間接受過專業康復訓練或再入院的早產兒。

1.3 組建研究團隊 研究團隊由12名成員組成，包括1名醫學教授、1名副主任醫師、6名工作經驗超過10年的護士、1名神經電生理技師、1名專職Gesell評估人員、2名在讀醫學碩士，通過集中培訓和統一考核，熟練掌握研究過程、操作流程和注意事項，確保研究干預的有效性和一致性。

1.4 制訂MS干預方案 根據課題組前期研究成果［10］及查閱早產兒MS干預的相關文獻［11-13］，同時參考新生兒相關專業書籍，由研究團隊初步制訂MS干預方案。針對方案的實用性、可行性等問題進行小樣本預試驗，預試驗結果良好，經研究團隊討論，最終制訂MS干預方案，見表1。

1.5 干預方法

1.5.1 對照組 接受早產兒常規治療及護理，不接受MS干預。早產兒于入院48 h內或機械通氣撤機后48 h內進行入組和首次指標監測。包括早產兒入院后即入暖箱保暖、呼吸管理、營養管理、體液管理、創造適宜的環境、持續密切監護病情變化等。

1.5.2 干預組 在對照組的基礎上進行MS干預，2次/d，15 min/次，干預時間從入組完成第1次測評后開始至出院截止，且干預時間≥7 d，選擇每日12:00和18:00 2次喂養前15～30 min進行MS干預，在聲音和光線減弱的環境中進行，循序漸進，順序根據情況調整，干預過程中避免抽血等侵入性操作，如中途早產兒出現生命體征變化超過基線的20%，或出現呼吸困難、持續哭喊等情況，立即停止操作。具體干預內容見表1。

表1 多感官干預方案內容Table 1 Contents of the multisensory intervention program

1.6 觀察指標

1.6.1 一般資料 于入院48 h內收集一般資料。采用自編早產兒及父母一般資料調查表，從醫院信息采集系統（hospital information system，HIS）和早產兒父母處收集基本信息。早產兒一般資料包括性別、出生胎齡、出生體質量、入組日齡、5 min Apgar評分，是否機械通氣、是否低血糖；早產兒父母一般資料包括母親的受孕方式、分娩方式、是否雙胎/多胎、是否妊娠并發癥、是否產前使用激素、年齡和父親年齡。

1.6.2 aEEG監測指標 于干預前、干預7 d后監測。采用美國Nicolet One Monitor 腦功能監護儀，參考國際10-20導聯標準系統，腦電監測包括13個記錄電極（FPl、FP2、Fz、Cz、C3、C4、T3、T4、Pz、O1、O2、LOC、ROC）、1個地線（GND）、1個參考電極（REF）和1個肌電（EKG），數據包括原始腦電圖和aEEG，安靜狀態下監測4 h，監測期間減少干擾操作。設置專職人員在不知分組情況下負責腦電監測及數據評估。評價指標：（1）安靜睡眠期（QS期）和活動睡眠期（AS期）的下邊界電壓和帶寬；（2）aEEG評分：早產兒aEEG綜合評分系統由BURDJALOV等［14］在2003年創建，分別對aEEG背景活動的連續性、睡眠-覺醒周期、下邊界振幅和帶寬進行評估，上述4 項評分相加即為aEEG總分，范圍為0～13分，得分越高，表明腦發育越成熟；（3）QS期平均時間和QS期總時間，QS期平均時間=QS期時間總和/QS期個數。

1.6.3 新生兒行為神經測定 于干預前、干預7 d后評估。采用鮑秀蘭等［15］制訂的新生兒20項行為神經測定 量 表（Neonatal Behavioral Neurological Assessment，NBNA）評估新生兒行為能力。該量表包括5部分：行為能力、被動肌張力、主動肌張力、原始反射、一般情況，共20項，滿分40分。得分越高表明腦發育越好。由經過培訓的專職人員在不知分組情況下評估。

1.6.4 兩組早產兒糾正胎齡1個月時發育商比較 于糾正胎齡1個月時采用Gesell量表評估早產兒發育商。Gesell量表由GESELL和AMATRUDE編制，北京智能發育協助組進行翻譯和修訂，包括大動作行為、精細動作行為、適應性行為、語言行為和個人-社交行為，共5個能區［15］。發育商是Gesell評估得出的量化指標，計算公式為：發育商=發育年齡/實際年齡×100，其中發育年齡是根據目前發育掌握的技能通過Gesell量表專業測評得出的，實際年齡是生理年齡。由具有資質的專職人員在不知分組情況下進行評估。

1.7 統計學方法 采用Excel進行雙人錄入數據，SPSS 25.0軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，計數資料用頻數描述；收集兩組早產兒指標進行比較：正態分布數據比較采用成組t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組早產兒及父母一般資料 兩組早產兒的性別、出生胎齡、出生體質量、入組日齡、5 min Apgar評分、是否機械通氣、是否低血糖比較以及兩組早產兒母親的受孕方式、分娩方式、是否雙胎/多胎、是否妊娠并發癥、是否產前使用激素、年齡比較和兩組早產兒父親年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組早產兒及父母一般資料比較Table 2 Comparison of general data of two groups of premature infants and their parents

2.2 干預后結果比較

2.2.1 兩組早產兒aEEG電壓比較 干預前兩組早產兒QS期下邊界電壓、QS期下邊界帶寬、AS期下邊界電壓、AS期下邊界帶寬比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。干預7 d后，干預組QS期和AS期的下邊界電壓高于對照組，干預組QS期和AS期的下邊界帶寬窄于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組早產兒aEEG電壓比較（±s，μV）Table 3 Comparison of aEEG voltages in two groups of premature infants

表3 兩組早產兒aEEG電壓比較（±s，μV）Table 3 Comparison of aEEG voltages in two groups of premature infants

注：QS期=安靜睡眠期，AS期=活動睡眠期，aEEG=振幅整合腦電圖

組別 例數 QS期下邊界電壓 QS期下邊界帶寬 AS期下邊界電壓 AS期下邊界帶寬干預前 干預7 d后 干預前 干預7 d后 干預前 干預7 d后 干預前 干預7 d后對照組 59 4.26±0.85 5.10±0.87 22.18±3.30 19.78±2.50 6.58±0.94 7.21±1.00 16.56±2.69 14.94±2.58干預組 60 4.30±0.93 5.47±0.92 22.75±3.73 18.90±1.90 6.59±0.93 7.63±0.97 16.49±2.96 13.93±2.61 t值 -0.228 -2.223 -0.885 2.160 -0.090 -2.323 0.162 2.119 P值 0.820 0.028 0.378 0.033 0.929 0.022 0.871 0.036

2.2.2 兩組早產兒aEEG評分比較 干預前兩組早產兒aEEG評分中連續性、睡眠-覺醒周期、下邊界振幅、下邊界帶寬及aEEG總分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。干預7 d后，干預組的睡眠-覺醒周期得分、帶寬得分和aEEG總分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；干預7 d后，兩組連續性與下邊界振幅評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組早產兒aEEG評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of aEEG scores of premature infants of two groups

表4 兩組早產兒aEEG評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of aEEG scores of premature infants of two groups

組別 例數 連續性 睡眠-覺醒周期 下邊界振幅 下邊界帶寬 aEEG總分干預前 干預7 d后 干預前 干預7 d后 干預前 干預7 d后 干預前 干預7 d后 干預前 干預7 d后對照組 59 1.42±0.50 1.51±0.54 3.42±0.62 3.80±0.85 1.51±0.50 1.63±0.49 2.22±0.70 2.59±0.72 8.58±1.74 9.53±1.91干預組 60 1.40±0.49 1.63±0.49 3.33±0.57 4.17±0.85 1.55±0.50 1.75±0.44 2.18±0.77 2.90±0.75 8.47±1.75 10.45±2.18 t值 0.261 -1.329 0.825 -2.384 -0.450 -1.447 0.275 -2.269 0.342 -2.460 P值 0.795 0.187 0.411 0.019 0.653 0.151 0.784 0.025 0.733 0.015

2.2.3 兩組早產兒QS期時間比較 干預前兩組早產兒QS期平均時間和QS期總時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。干預7 d后，干預組的QS期平均時間和QS期總時間長于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 5。

表5 兩組早產兒QS期平均時間和總時間比較（±s，min）Table 5 Comparison of quiet sleep period in two groups of premature infants

表5 兩組早產兒QS期平均時間和總時間比較（±s，min）Table 5 Comparison of quiet sleep period in two groups of premature infants

組別 例數 QS期平均時間 QS期總時間干預前 干預7 d后 干預前 干預7 d后對照組 59 21.11±4.75 23.29±4.87 52.41±20.28 55.27±20.65干預組 60 20.98±5.88 25.67±6.95 52.73±19.56 62.80±18.89 t值 0.135 -2.158 -0.089 -2.076 P值 0.893 0.033 0.929 0.040

2.2.4 兩組早產兒NBNA評分比較 干預前兩組早產兒NBNA評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組早產兒干預7 d后，干預組NBNA總分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表6。

表6 兩組早產兒NBNA 評分比較（±s，分）Table 6 Comparison of NBNA scores of preterm infants of two groups

表6 兩組早產兒NBNA 評分比較（±s，分）Table 6 Comparison of NBNA scores of preterm infants of two groups

注：NBNA=新生兒20項行為神經測定

組別 例數 干預前 干預7 d后對照組 59 31.59±2.82 33.12±3.49干預組 60 32.20±3.64 34.82±2.97 t值 -1.016 -2.86 P值 0.312 0.005

2.2.5 兩組早產兒糾正胎齡1個月時發育商比較 干預組早產兒在糾正胎齡1月時Gesell量表中大動作、精細動作、適應性、語言和個人-社交行為的發育商均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表7。

表7 兩組早產兒糾正胎齡1個月時發育商比較（±s，分）Table 7 Comparison of developmental quotients of two groups of premature infants at the corrected age of one month

表7 兩組早產兒糾正胎齡1個月時發育商比較（±s，分）Table 7 Comparison of developmental quotients of two groups of premature infants at the corrected age of one month

組別 例數 大動作行為 精細動作行為 適應性行為 語言行為 個人-社交行為對照組 59 48.83±10.11 47.71±9.15 50.31±10.14 49.41±9.82 49.51±9.35干預組 60 52.83±10.93 51.67±11.05 55.28±11.65 53.40±11.29 53.57±10.57 t值 -2.073 -2.125 -2.485 -2.058 -2.217 P值 0.040 0.036 0.014 0.042 0.029

3 討論

3.1 MS干預加快早產兒aEEG背景活動的成熟，促進腦功能發育 aEEG作為原始腦電圖的簡化形式，其背景活動與常規腦電圖有較好的一致性，能客觀反映早產兒神經發育的成熟水平［16-17］。通過觀察新生兒aEEG的睡眠-覺醒周期（SWC），從腦細胞電活動規律的角度有效地評價不同胎齡新生兒腦發育的成熟度及判斷預后，為智力運動發育落后的早產兒接受早期干預提供了重要依據［18］。本研究結果顯示，干預7 d后干預組的QS期和AS期的下邊界電壓、aEEG總分及其條目睡眠-覺醒周期和帶寬得分均高于對照組，帶寬窄于對照組（P＜0.05），表明MS干預促使早產兒aEEG背景活動呈現更加成熟的趨勢。分析可能的原因如下：丘腦是感覺刺激傳入大腦皮質最重要的中繼站，也是產生腦電活動的主要起步點，形成丘腦-皮質環路，調節皮質神經元的興奮性水平和腦電活動水平。本研究為早產兒提供了聽覺、觸覺、視覺和前庭刺激，多種感覺整合傳入丘腦，刺激大腦神經元的突觸不斷增生，并促進神經元活動，從而建立或修復突觸間的連接性，建立豐富的神經網絡，不斷優化腦結構，進而促進腦功能的發育，能豐富早產兒今后的認知、情感和神經行為［19-20］。本研究干預組和對照組的aEEG評分中條目連續性和下邊界振幅評分間無統計學意義，這可能與所選胎齡較大有關。本研究與王瑜［9］研究袋鼠式護理促進早產兒腦功能的結果一致，但干預方式存在差異，對二者研究分析如下：王瑜研究中母親袋鼠式護理為早產兒提供多種感官信息（觸覺、聽覺、視覺、嗅覺、本體感覺），而本研究由研究者實施MS干預，提供感官刺激種類較少，且缺乏母嬰交流，但同樣可以達到加快住院早產兒腦發育進程的作用。本研究進行了院外隨訪，進一步表明了住院早產兒進行MS干預的有效性。由此可知，針對我國新生兒重癥監護病房封閉式管理模式，可以考慮選擇MS干預暫時替代母親袋鼠式護理，同樣能保證NICU早產兒大腦的健康發育。即便如此，必須認識到NCIU期間的袋鼠式護理、親子互動、家庭培養干預等以“家庭為中心”的干預方式，仍是增進早產兒健康及其家庭幸福的首選。

3.2 MS干預能增加早產兒安靜睡眠時間 SWC是由下丘腦視交叉上核調節的晝夜節律活動，反應行為狀態的周期性變化和高級中樞神經系統的整合水平，是判斷腦發育成熟的重要指標。新生兒的SWC主要包括QS期和AS期。研究表明，睡眠是神經發育的關鍵過程，對大腦功能的成熟至關重要，特別是QS期［21］。本研究結果顯示，MS干預7 d后，干預組的QS期平均時間和QS期總時間長于對照組，說明MS干預能增加早產兒QS時間，從而促進其腦發育。MS干預對早產兒具有舒緩、鎮靜作用，能有效減輕疼痛和壓力，能給予早產兒一定的安慰和安全感，減少了警覺性，促進早產兒的睡眠狀態［22］。同時，MS干預刺激著感官受體，促進神經遞質分泌，從而促進早產兒大腦皮質發育。本研究結果與嚴愷等［23］研究音樂干預（聽覺）增加早產兒安靜睡眠時間的結果相似。這可能與二者均為感官干預，即MS干預中的母親聲音和音樂均為聽覺干預有關：從妊娠30 周開始，嬰兒就能區分不同的語調和音色，能處理復雜的聲音，可通過聲音刺激聽覺皮質，帶來一定的舒適度與愉悅感，從而增加早產兒睡眠行為［24］。值得注意的是嚴愷等［23］研究對象的平均胎齡約35周，比本研究對象（約34周）大了約1周，且干預時間為每24 h內連續干預6 h長于本研究，但本研究干預組除了進行聽覺干預，同時包括觸覺、視覺、前庭干預。因此，MS干預與單純音樂干預的效果比較，仍需在同一基線上進一步進行對比研究。

3.3 MS干預能改善早產兒神經行為發育 MS干預過程是構建感知、認知、學習和行為的基礎［25］。早產兒要適應宮外環境和不成熟的身體系統，除了充足的營養之外，還需要適當的刺激，以促進神經網絡的建立，從而有助于神經行為的發展。本研究結果顯示，MS干預后干預組較對照組神經行為表現好，與KANAGASABAI等［11］研究發現MS干預對早產兒短期神經運動發育具有一定改善作用的研究結果一致。可能是因為本研究接受MS干預的早產兒糾正胎齡約34周，此時聽覺、觸覺、視覺和前庭的感覺通路發育良好，為早產兒接受豐富感覺刺激提供了基礎，通過MS刺激早產兒大腦整合MS信息，促進塑造神經、行為和知覺層面的發展，從而促進神經行為的發展。但本研究NBNA總分上升趨勢不及章容等［26］研究口腔運動對早產兒NBNA總分影響的結果，分析原因可能與章容等研究干預時間（14 d）較長有關，新生兒神經行為發育與宮外環境息息相關，提示應盡早提供適宜的感官干預，延長干預時間，以促進早產兒早期神經發育。本研究結果顯示，糾正胎齡1個月時干預組在Gesell五個能區的平均發育商分值均高于對照組（P＜0.05），說明MS干預在早產兒運動、語言、認知、行為等方面具有一定的改善作用。分析原因可能與觸覺、聽覺、視覺刺激可加快大腦突觸連接與神經細胞髓鞘發育及前庭刺激能夠促使前庭體系協調性提高有關：（1）聽覺干預采用母親聲音，增強新生兒左側、右側額顳葉的連接性，促進功能性額顳葉回路，促進早產兒喂養行為、認知及神經行為［27-28］；（2）觸覺干預采用中等壓力的觸摸、撫摸或按摩，刺激早產兒神經元發育及突觸之間的連接，從而改善早產兒認知、運動和語言領域的神經發育結果；（3）視覺干預采用人臉對視、紅球或黑白卡進行視覺刺激，促進早產兒的神經視覺成熟［29］；（4）前庭干預給予擁抱后的緩慢水平擺動產生輕微地動覺和平衡覺，通過提供平衡的軀體刺激，刺激前庭系統，協調早產兒神經行為。

綜上，本研究結果表明MS干預對32～36周早產兒腦功能發育的積極作用，對提高早產兒生存質量具有重要意義［30］。本研究的局限性：僅在NICU對早產兒進行干預，干預時間短，且干預實施者未納入早產兒父母。未來可結合“互聯網”平臺實現“線下+線上”的干預和隨訪，保證早產兒院內-院外的醫療服務。

作者貢獻：滕小蕓負責文章的構思與設計、論文撰寫與修訂；梁潔負責文章的可行性分析；譚繼磊負責文獻/資料收集和統計學分析；孫儉鳳、梁華、陸彩納負責收集數據；覃姍姍負責文獻/資料整理；韋琴負責最終版本修訂，對論文負責。

本文無利益沖突。