替羅非班治療進(jìn)展性卒中致嚴(yán)重血小板減少1例

王靜靜 周玉蘭 畢玉華

(威海市中心醫(yī)院 山東 威海 264400)

臨床資料：患者女性，69歲，因左側(cè)肢體活動(dòng)不靈3小時(shí)于2021-06-03入院，既往腦梗死、腦出血病史10年，自訴未遺留明顯后遺癥，否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤病史，否認(rèn)特發(fā)性血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、自身免疫性疾病等病史，否認(rèn)吸煙飲酒史，否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史，否認(rèn)高血壓、糖尿病、腦血管病等家族史。入院查體：T36.4℃ P80次/分 R20次/分 BP 左側(cè)161/94mmHg 右側(cè)172/98mmHg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝腎區(qū)無(wú)叩擊痛。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清，精神一般，言語(yǔ)流利，智能正常，左側(cè)中樞性面舌癱，余顱神經(jīng)陰性，左側(cè)肢體肌力5-級(jí)，右側(cè)肢體肌力正常，四肢肌張力正常，感覺、共濟(jì)查體未見異常，雙側(cè)病理征未引出，頸軟，克氏征、布氏征陰性。入院前頭顱CT提示右側(cè)頂枕葉軟化灶，腦白質(zhì)疏松。入院診斷：急性腦梗死 高血壓病2級(jí)(極高危) 陳舊性腦出血 陳舊性腦梗死。患者發(fā)病在4.5小時(shí)內(nèi)，但既往腦出血病史，屬于靜脈溶栓禁忌，予以阿司匹林腸溶片100mg、氫氯吡格雷75mg抗血小板聚集、阿托他汀鈣片20mg調(diào)脂等治療。入院后完善相關(guān)檢查，頭顱MR示右側(cè)放射冠區(qū)腔隙性新鮮梗死灶，右側(cè)枕葉、腦干、胼胝體腦軟化灶，腦白質(zhì)疏松，左側(cè)小腦陳舊出血灶，腦動(dòng)脈硬化。2021-06-04 血常規(guī)：血小板 180*10^9/L，白細(xì)胞 5.7*10^9/L，血紅蛋白136g/L，血凝常規(guī)六項(xiàng)：正常。尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功、電解質(zhì)、血糖、糖化血紅蛋白、肌鈣蛋白、感染性疾病篩查未見異常。腎功能：腎小球?yàn)V過(guò)率66ml/min。血脂：總膽固醇 5.4mmol/L，低密度膽固醇 3.84mmolL。2021-06-05患者病情進(jìn)展加重，神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清，言語(yǔ)笨拙，左側(cè)肢體肌力3級(jí)，左側(cè)共濟(jì)不合作，余查體同前。根據(jù)專家共識(shí)及部分研究推薦予以停用阿司匹林腸溶片、氫氯吡格雷片，改用鹽酸替羅非班注射液(欣維寧5mg/100ml，遠(yuǎn)大制藥生產(chǎn))0.4ug/(kg.min)靜脈注射30min，繼之0.1ug/(kg.min)持續(xù)泵入，并聯(lián)系康復(fù)醫(yī)學(xué)科予以康復(fù)治療。06-07患者行普通針刺后出現(xiàn)左下頜腫脹，局部瘀斑，予以完善局部軟組織超聲提示左側(cè)頜下軟組織內(nèi)回聲不均，脂肪層較對(duì)側(cè)增厚，急查血常規(guī)：血小板13*10^9/L，血凝常規(guī)未見異常，肝功、生化未見異常，立即停用替羅非班。患者無(wú)牙齦、鼻腔出血等其他部位出血傾向，聯(lián)系血液科會(huì)診考慮藥物性血小板減少，建議停用替羅非班動(dòng)態(tài)復(fù)查血常規(guī)。06-08血常規(guī)：血小板44*10^9/L，06-09血常規(guī)67*10^9/L，06-10血常規(guī)：血小板101*10^9/L。患者血小板恢復(fù)正常后予以氫氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀調(diào)脂等治療，出院前復(fù)查血小板計(jì)數(shù)正常(214*10^9/L)，肝腎功無(wú)異常。

討論：鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體的可逆性拮抗劑，該受體是與血小板聚集過(guò)程有關(guān)的主要血小板表面受體，鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白IIb/IIIa結(jié)合，因而阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集，發(fā)揮抗血小板聚集作用，是目前抗血小板聚集作用最快、選擇性最高的抑制劑。替羅非班常見不良反應(yīng)包括出血及血小板減少，臨床上將血小板<100*10^9/L或較用藥前下降50%以上定義為血小板減少癥。目前替羅非班導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制尚不明確，認(rèn)為自身免疫反應(yīng)可能是其重要原因。在RESTOR和PRISM-PLUS研究中替羅非班導(dǎo)致血小板減少發(fā)生率分別為1.1%[1]和1.9%[2]。其中發(fā)生嚴(yán)重血小板減少分別占0.2%和0.5%。替羅非班引起的血小板減少癥與一般的藥物相關(guān)免疫性血小板減少癥不同，通常患者在暴露后數(shù)小時(shí)即可出現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少及時(shí)停用替羅非班輸注，血小板可在2-5 天內(nèi)恢復(fù)正常[3]；也可適當(dāng)輸注血小板。如果出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少癥，可以應(yīng)用激素或者靜脈人免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG)進(jìn)行治療。此外，有研究分析提出了與替羅非班相關(guān)血小板減少癥的五個(gè)相對(duì)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素：1.年齡≥65 歲；2.白細(xì)胞≥12×10^9/L；3.糖尿病；4.充血性心力衰竭；5.慢性腎病[4]。

進(jìn)展性腦梗死在臨床中較為常見，該病的特點(diǎn)主要有進(jìn)展快、病情危重、病死率和致殘率高等特點(diǎn)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。此類患者易受多種因素影響錯(cuò)失溶栓的最佳時(shí)機(jī)，加重患者病情，嚴(yán)重減弱其生活質(zhì)量和預(yù)后質(zhì)量[5]。進(jìn)展性腦卒中目前尚無(wú)統(tǒng)一的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中涉及的概念包括進(jìn)展性卒中、卒中進(jìn)展、早期神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化、早期復(fù)發(fā)缺血性卒中等，區(qū)別在于進(jìn)展時(shí)間窗及病情進(jìn)展嚴(yán)重度的界定。目前較為認(rèn)可的是2004年歐洲PS工作組(EPSS)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為發(fā)病7d內(nèi)斯堪的納維亞卒中評(píng)分(SSS)在意識(shí)水平、上下肢活動(dòng)、眼球活動(dòng)連續(xù)評(píng)分下降≥3分為進(jìn)展性卒中。研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性腦梗死應(yīng)用替羅非班進(jìn)行治療的臨床效果較顯著，可有效改善神經(jīng)功能缺損[6]。

本例患者診斷進(jìn)展性卒中后，停用阿司匹林、氫氯吡格雷，改用替羅非班抗血小板聚集，約48小時(shí)后出現(xiàn)血小板嚴(yán)重下降，停用替羅非班后血小板逐漸升高，大約3天完全恢復(fù)正常。患者既往否認(rèn)血液系統(tǒng)疾病病史，入院完善血常規(guī)、血凝常規(guī)、肝腎功能正常，外周血涂片未見血小板堆集現(xiàn)象，故考慮血小板減少為藥物所致。該患者當(dāng)時(shí)曾應(yīng)用3種可能導(dǎo)致血小板減少的藥物：阿司匹林腸溶片、氫氯吡格雷、替羅非班。該患者在發(fā)病時(shí)間上與阿司匹林腸溶片、氯吡格雷致血小板減少特點(diǎn)不符，患者開始服用阿司匹林腸溶片、氯吡格雷后次日查血小板正常，且患者第2次加用阿司匹林腸溶片、氯吡格雷后血小板無(wú)減少，故不考慮阿司匹林腸溶片、氯吡格雷引起的血小板減少，考慮本例患者為替羅非班所致的藥物性血小板減少。

目前替羅非班已廣泛應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，國(guó)內(nèi)外均積累了豐富的臨床研究證據(jù)。近年來(lái)替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病方面得到專家共識(shí)推薦，在神經(jīng)內(nèi)科的應(yīng)用也逐漸增多，而目前應(yīng)用替羅非班治療腦梗死發(fā)生血小板減少報(bào)道案例較少，可能與檢測(cè)血常規(guī)不及時(shí)及停用替羅非班后血小板很快恢復(fù)正常有關(guān)。通過(guò)本病例，希望大家在臨床應(yīng)用替羅非班時(shí)需注意：1.動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)(如用藥前、用藥后2-6小時(shí)及24小時(shí))；2.如應(yīng)用替羅非班后出現(xiàn)血小板減少，停用替羅非班后血小板可能逐漸恢復(fù)正常，期間應(yīng)用免疫抑制劑或輸血小板可能并非必要措施；3.對(duì)于年齡年齡≥65 歲、白細(xì)胞≥12×10^9/L、糖尿病、充血性心力衰竭、慢性腎病患者應(yīng)用替羅非班更要謹(jǐn)慎。