營養(yǎng)控制狀態(tài)評分對肺癌預后的預測價值研究進展

杜 丹，陳寶杰，李賢富

(川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 南充 637000)

肺癌是當今全球范圍內發(fā)病率和病死率均占首位的惡性腫瘤[1]。在我國，肺癌發(fā)病率和病死率同樣位居首位[2]。目前有研究[3-4]認為，包括肺癌在內的惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展并不是一個局部問題，而是涉及多因素、多階段的復雜過程。目前肺癌治療方式很多，手術、放療和化療、靶向治療、免疫治療等綜合治療方法全面發(fā)展，但患者預后仍然較差[5]。探討預后指標對于指導選擇和優(yōu)化治療方案以及預測疾病預后具有重要意義，因此肺癌預后的預測因素研究一直受到高度重視。近期，營養(yǎng)控制狀態(tài)(Controlling nutritional status，CONUT)評分已被作為多種癌癥的預后因素，可能是泌尿系統(tǒng)癌癥的有效預后指標[6]，也有報道CONUT評分在胃癌[7]、肝細胞癌[8]和結直腸癌[9]的預后價值。CONUT評分對肺癌預后的預測作用也逐漸引起大家的重視。

1 CONUT評分概述

越來越多的研究[10-13]表明，全身炎癥反應和營養(yǎng)不良與多種惡性腫瘤的不良預后密切相關，中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)、C-反應蛋白與白蛋白比值(CAR)、淋巴細胞與單核細胞比值(LMR)、晚期肺癌炎癥指數(shù)(ALI)等炎癥指標和預后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)均與肺癌預后預測相關。

另一個重要指數(shù)是CONUT，其綜合評估血清白蛋白、總淋巴細胞計數(shù)和總膽固醇三個參數(shù)。白蛋白既是人體營養(yǎng)狀況的評價指標之一，也是介導急性期炎癥反應的重要因素[14]。研究[15]已證實，抗腫瘤治療前白蛋白含量較低，患者預后較差，且白蛋白含量的變化還與腫瘤分期密切相關，可反映惡性腫瘤患者的病情進展情況[16]。淋巴細胞在腫瘤免疫中發(fā)揮著非常重要的作用，其數(shù)量減少和功能缺陷表明免疫系統(tǒng)減弱[17]。膽固醇可通過共價修飾包括Hedgehog和Smoothened 在內的蛋白質[17-18]，并通過促進特殊膜微域的形成來調節(jié)參與腫瘤發(fā)生和發(fā)展的信號通路[19-20]。與前所述指標相比，CONUT不僅關注血清白蛋白、總淋巴細胞計數(shù)，還關注總膽固醇濃度，是反映免疫狀況、營養(yǎng)狀況以及機體炎癥的綜合指標。通過監(jiān)測患者血清白蛋白、總淋巴細胞計數(shù)和總膽固醇濃度，按文獻[21]給出的CONUT評分量表，總分從低到高，將CONUT分為正常(0～1分)、輕度(2～4分)、中度(5～8分)和重度(9～12分)4個等級。

2 CONUT評分在肺癌預后預測中的作用

2.1 早期可手術肺癌 早期肺癌患者手術后預后仍比其他惡性腫瘤差，Ⅰ期非小細胞肺癌(NSCLC)患者根治性手術后有10%～20%仍有復發(fā)和死亡[22]。關于此類術后復發(fā)患者，疾病預后的預測、預后指標的探討具有重要意義。據(jù)一項回顧性研究[21]報道，將108例可手術的肺鱗狀細胞癌患者分為低CONUT評分組(總分0或1分)和高CONUT評分組(總分數(shù)≥2分)，結果高CONUT評分組5年無病生存期(DFS)明顯短于低CONUT評分組，5年總生存期(OS)亦明顯差于低CONUT評分組。多因素分析顯示，CONUT評分是影響可手術切除肺鱗狀細胞癌患者DFS和OS的獨立因素。另一項研究[23]選取138例TNM分期為Ⅰ期的NSCLC患者，經單因素和多因素Cox回歸分析，術前CONUT評分是影響預后的獨立因素。在無復發(fā)生存期(RFS)、腫瘤特異性生存期(CSS)和OS的Kaplan-Meier分析中，通過Log-Rank檢驗，高CONUT評分組RFS、CSS和OS均顯著低于低CONUT評分組。術前營養(yǎng)和免疫狀況不僅與術后并發(fā)癥有關，還與惡性腫瘤患者長期預后有關[24-26]。因此，在早期可手術肺癌患者中，術前CONUT評分是影響預后的獨立因素，高CONUT評分組RFS、DFS、CSS和OS均顯著低于低CONUT評分組，提示預后不良。

2.2 晚期肺癌 多數(shù)肺癌患者就診時，已失去手術治療的機會，特別是小細胞肺癌(SCLC)。SCLC約占肺癌的15%，占所有癌癥的11.6%[27-28]。SCLC具有更強的生物學特性，往往生長更快，轉移更早[27]，因此預后預測對臨床治療非常重要。Yilmaz等[29]將216例SCLC患者分為低CONUT評分組(總分數(shù)0或1分)和高CONUT評分組(總分數(shù)≥2分)，采用Cox回歸分析評估患者疾病無進展生存期(PFS)和OS，結果高CONUT評分組PFS和OS明顯低于低CONUT評分組；單因素分析中，CONUT評分對PFS和OS均有顯著影響；經多因素分析，診斷時的CONUT評分亦是影響PFS和OS的獨立因素。Ohba等[30]將32例晚期NSCLC患者分為低CONUT評分組(總分≤2分)和高CONUT評分組(總分>2分)，結果高CONUT評分組PFS和OS明顯低于低CONUT評分組。因此，對于晚期肺癌患者，無論是SCLC還是NSCLC，CONUT評分均發(fā)揮重要作用，高CONUT評分組PFS和OS均顯著短于低CONUT評分組，提示預后不良。

2.3 接受分子靶向治療的肺癌 分子檢測已成為NSCLC管理的一個重要組成部分，表皮生長因子受體、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1和酪氨酸激酶受體突變的檢測以及人類間變性淋巴瘤激酶、神經營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶易位的分析已被納入NSCLC診斷標準，吉非替尼、奧希替尼、克唑替尼等激酶抑制劑已在臨床常規(guī)使用[31]。Akamine等[32]將109例不同TNM分期肺腺癌患者分為低CONUT評分組(總分0分)和高CONUT評分組(總分數(shù)≥1分)，對高CONUT評分組患者EGFR表達狀態(tài)進行檢測后發(fā)現(xiàn)高CONUT評分組與野生型EGFR突變狀態(tài)顯著相關，高CONUT評分組患者5年DFS和OS明顯短于低CONUT評分組，表明CONUT評分是影響分子靶向治療肺癌患者預后的獨立因素。

2.4 接受放射治療的肺癌 無論是NSCLC還是SCLC，放射治療在肺癌全程管理中起著十分重要的作用。對于高齡患者，立體定向放射治療(SBRT)是早期不能或不愿手術肺癌患者的標準治療模式[33-35]，探討CONUT評分在放射治療肺癌患者中的預測作用尤為重要。Li等[36]回顧性分析了93例接受放射治療的SCLC患者，發(fā)現(xiàn)隨著CONUT評分由正常到輕度營養(yǎng)不良，OS下降，高CONUT評分組OS明顯低于低CONUT評分組。

2.5 接受免疫治療和(或)化療的肺癌 近年來，免疫治療在NSCLC患者中的重要性逐漸被報道。無論是單用免疫治療還是聯(lián)合化療，免疫治療已成為大多數(shù)轉移性肺癌患者的標準治療方案[37]。一項關于接受帕博利珠單抗單藥治療NSCLC的單中心回顧性研究[30]指出，CONUT評分是對帕博利珠單抗反應的獨立預測因素。目前一項旨在探討CONUT評分在免疫治療晚期NSCLC患者中預測作用的前瞻性多中心觀察性研究[38]于2020年注冊并開始研究，最終分析將于2025年完成，期待有更明確的結果。現(xiàn)有研究表明，在免疫治療的基礎上聯(lián)合放射治療，可使更多肺癌患者獲益。KEYNOTE-001和PACIFIC試驗都證明了序貫放療聯(lián)合免疫治療的可行性和有效性。同步放化療聯(lián)合德瓦魯單抗可改善Ⅲ期NSCLC患者中位無進展生存期(mPFS)和OS，并提高3年OS[39-40]。Theelen等[41]研究也證實，SBRT聯(lián)合免疫治療顯著提高了mPFS和OS；PEM bro-RT Ⅱ期試驗結果表明，帕博利珠單抗聯(lián)合SBRT可顯著增加PD-L1陰性NSCLC患者OS。在免疫治療基礎上增加放療，患者OS得到提高，這與放療和免疫檢查點抑制劑(ICI)協(xié)同作用于機體免疫系統(tǒng)密切相關。目前已有回顧性研究[30]表明，CONUT評分是免疫治療肺癌患者預后的獨立預測指標，故繼續(xù)探討CONUT評分在免疫聯(lián)合放射治療肺癌患者中的預測作用亦十分重要。

3 結 語

肺癌的惡性程度較高，且很多患者確診時病情分期較晚，生存率低，缺乏有效的預后評價指標，預后預測對臨床治療非常重要。肺癌患者的預后不僅取決于腫瘤本身，還和患者營養(yǎng)及免疫狀態(tài)密切相關，是涉及多因素、多階段的復雜過程。CONUT評分是反映免疫狀況、營養(yǎng)狀況以及機體炎癥的綜合指標，有望成為不同病理類型、不同TNM分期、不同治療模式肺癌患者預后的一個新的預測指標，但目前以回顧性研究為主，亟待更多前瞻性研究進一步證實。